[发明专利]合成单保护双官能前药的方法和基于其的抗体药物缀合物以及制备抗体药物缀合物的方法

权利要求书

1.通式I化合物的合成方法

其中Hal是F、Cl、Br或I；

R为H或任选取代的C₁-C₄烷基、任选取代的C₁-C₄烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C₁-C₄烷基羧基C₁-C₄烷基、Hal、CN，任选取代的C₁-C₄烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基，或如下定义的NR_z基；

R₁是H或C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

X₁是保护基；

L是用于共价连接的连接基团，其中L具有通式结构Z-Y-Z’；

Z和Z’彼此独立地选自C＝O、OC＝O、SO₂、NRz、NR₂C＝O、C＝ONR_z，其中每个R_z彼此独立地选自H、任选取代的C₁-C₄烷基或任选取代的C₁-C₄酰基；

其中Y是任选取代的C₁-C₁₀烷基、结构VIII的基团：

其中o和p彼此独立地选自1至20的整数，其中o和p可以是相同整数或不同整数，X₃为i)N、S或O，或ii)芳基或杂芳基，其中[C(R_a)₂]_O和[C(R_a)₂]_p存在于所述芳基或所述杂芳基的间位，

每个R_A彼此独立地选自H或任选取代的C₁-C₄烷基或任选取代的C₁-C₄酰基；

包括使式II化合物

其中R、R₁和Hal如上定义，并且X₂是可以与以上X₁相同或不同的保护基，与脱保护剂反应的步骤，从而将式II化合物的X₂基团脱保护；

随后，在偶联剂和碱存在下，使脱保护的式II化合物与式III化合物反应，从而获得式I的化合物

其中取代基Hal、R₁、X₁和R如上定义且L为如上定义的连接基团，R₃选自Hal(特别是Cl和Br)或OH。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于,X₁和X₂的保护基彼此独立地选自以下官能团：叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、硝基苯基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、被保护的单糖、二糖或三糖、包括β-D-半乳糖苷、β-D-葡萄糖醛酸、β-D-葡萄糖苷、α-D-甘露糖苷、岩藻糖、含氨基甲酸酯的部分，含乙缩醛的部分或可通过氧化裂解的含醚的部分。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，Hal是Cl和/或R₁是H，和/或其中R是H。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，X₂是叔丁氧羰基，并且X₁是四乙酰基-β-D-半乳糖苷。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联剂是磷鎓试剂。

7.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，L具有通式结构VI

其中n是1至10的整数。