[发明专利]环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法及其治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的应用

说明书

本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，可选地与针对涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物组合。

技术领域

本公开涉及新型环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法以及其在治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病中的应用。此外，本公开涉及环稠合噻唑并-2-吡啶酮与针对涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的组合。

背景技术

抵抗使用现有药物的治疗的感染和/或疾病是日益严重的问题，对公众健康构成严重威胁。这些感染和/或疾病中有很多涉及革兰氏阳性菌，诸如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌、万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、艰难梭菌(C.difficile)、破伤风梭菌、化脓链球菌、腐生葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。

术语革兰氏阳性起源于以丹麦科学家汉斯·克里斯蒂安·革兰命名的实验室染色技术。在该染色技术中，细菌根据其接受结晶紫染色的能力被分为革兰氏阳性菌组和革兰氏阴性菌组。革兰氏染色通过检测革兰氏阳性菌细胞壁中存在的肽聚糖，根据其细胞壁的化学和物理性质来区分细菌。革兰氏阳性菌保持结晶紫染料，因此被染成紫色，而革兰氏阴性菌则没有。革兰氏染色几乎总是细菌生物初步鉴定的第一步。尽管革兰氏染色在临床和研究中都是有价值的诊断工具，但并非所有的细菌都能够用这种技术进行明确的分类。例如，结核杆菌既非革兰氏阳性也非革兰氏阴性。

除了在革兰氏染色技术中按其染色进行分类外，细菌还可以按其形状进行进一步分类。例如，形状包括球菌和杆菌。球菌呈球形，可以是葡萄球菌(看起来像一束葡萄)或链球菌(形成链状物)。杆菌呈杆状，可以是形成孢子的，也可以是不形成孢子的。

涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的实例包括尿路感染(UTI)、导管相关尿路感染、中央导管相关血流感染(CLABSI)、肺炎、伤口相关感染、手术部位感染、细菌性心内膜炎和破伤风。这些感染和/或疾病增加的重要原因似乎是医疗相关感染(HCAI)的数量不断增加，即在诸如医院等医疗场所内获得或与之相关获得的感染。例如，导管和其他血管内装置的使用经常导致涉及诸如金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌的疾病和/或感染。据世界卫生组织报告，全世界每年有数以亿计的病人受到医疗相关感染的影响，从而导致严重的死亡率和医疗卫生系统的经济损失。因此，医疗相关感染是需要解决的广泛而重要的问题。

WO 2014/185852公开了具有取代基的环稠合的2-吡啶酮，其显示出降低衣原体的传染性。然而，衣原体涉及的细菌是革兰氏阴性的。

WO 2016075296公开了环稠合的噻唑并2-吡啶酮及其治疗衣原体感染的用途。然而，衣原体涉及的细菌是革兰氏阴性的。

PCT/IB2017/051999公开了环稠合的噻唑并2-吡啶酮及其治疗肺结核的用途。然而，所涉及的细菌既非革兰氏阳性，也非革兰氏阴性。

许多涉及革兰氏阳性菌的疾病和/或感染是严重的和/或耐药的，使得它们对公共健康构成严重威胁。因此，需要对于涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的替代性和/或改进的治疗。

本公开的目的是提供可用于治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的化合物。此外，本公开的目的是提供可与如万古霉素等目前的治疗药物组合使用的化合物，以改善对于涉及革兰氏阳性菌的感染和/或疾病的治疗和/或预防。

发明内容

提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁选自由以下组成的组：

a)C(O)OH，

b)四唑基，