[发明专利]瑞格列净的口服药物制剂

说明书

本发明涉及一种瑞格列净或其药学上可接受的盐的速释口服制剂，其在有需要的患者中施用用于治疗糖尿病。本发明进一步涉及包含依碳酸瑞格列净和盐酸二甲双胍的协同组合的药物制剂。在一个优选的实施方案中，本发明涉及包含速释层和缓释层的双层片剂，其中速释层包含依碳酸瑞格列净或其药学上可接受的盐，缓释层包含二甲双胍或其药学上可接受的盐。

优先权文件

本专利申请要求印度临时专利申请201721020166(于2017年6月8日提交)的优先权，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域。特别地，本发明涉及用于口服施用的瑞格列净的速释制剂。本发明还涉及包含瑞格列净和二甲双胍的协同组合的药物制剂。

背景技术

II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和胰腺细胞的受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并且其发病率随着转向导致体重增加和肥胖的生活方式而增加。当不能保持受限制的生活方式时，慢性高血糖症导致胰岛素分泌的进行性损伤和外周组织的胰岛素抵抗，这种现象通常称为葡萄糖毒性，其进一步恶化血糖水平。

II型糖尿病的治疗通常从饮食上的改变和锻炼开始，随后是抗糖尿病的口服治疗。目前糖尿病治疗的目标是实现并维持尽可能接近正常的血糖，以预防与血液中葡萄糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下药物：双胍(二甲双胍)、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。这些药物均表示为单一疗法，并且通常在发现单一疗法不足后，有些则被指定用于联合疗法。在口服抗糖尿病药物中，只有二甲双胍被认为是治疗超重和肥胖人群中II型糖尿病的首选药物。二甲双胍通常口服施用，并且其通过改善胰岛素敏感性和降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。然而，英国糖尿病前瞻性研究表明，用二甲双胍对II型糖尿病的强化治疗仅导致血糖控制的有限度改善。此外，常规联合疗法的使用，例如二甲双胍与磺酰脲的联合使用，可能显示出副作用的风险增加，例如低血糖或体重增加，这可能限制它们的安全性和功效。

瑞格列净(Remogliflozin)是另一类用于治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物。瑞格列净是高选择性钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂。低亲和力钠葡萄糖共转运体(SGLT2)在肾葡萄糖再吸收中起重要作用，是作为治疗糖尿病的分子靶标的卓越的转运体。瑞格列净通过抑制负责肾脏中葡萄糖再吸收的钠-葡萄糖转运(SGLT)蛋白起作用(Fujimori等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008，327，268-276)。依碳酸瑞格列净(Remogliflozin etabonate)是瑞格列净的前药。依碳酸瑞格列净在化学上被称为5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷。依碳酸瑞格列净也称为GSK189075或KGT-1681。在施用和吸收后，前药转化为其活性形式瑞格列净并选择性作用于SGLT2。已经表明，依碳酸瑞格列净的口服施用以剂量依赖性方式增加啮齿动物和人类的尿糖排泄(Fujimori等人，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2008，327，268-276)。依碳酸瑞格列净描述于专利公开EP1354888A1和EP1213296A1中。

依碳酸瑞格列净具有用作治疗患有糖尿病的人类受试者的II型糖尿病的单一疗法的潜力。已经努力开发用于治疗II型糖尿病的瑞格列净的口服制剂。WO2001016147涉及瑞格列净碱，WO02053573涉及依碳酸瑞格列净，WO2012006398A2涉及包含处于速释期和控释期的依碳酸瑞格列净的双相制剂，US8951976涉及使用依碳酸瑞格列净治疗NAFL、NASH、超营养脂肪肝、酒精性脂肪肝病、糖尿病性脂肪肝和急性脂肪肝的方法，WO2010092125涉及包含(a)SGLT2抑制剂和(b)DPPIV抑制剂和(c)第三抗糖尿病剂的组合物。