[发明专利]抗PD-1/PD-L1抗体疗法显效性的预测和提高方法以及评价癌症恶性程度的方法

说明书

本发明的目的在于提供基于新的生物标志物的、预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法的显效性的方法和评价癌症的恶性程度的方法。本发明的预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法对受试者的显效性的方法具备：测定采自受试者的癌组织的试样的LAT1的表达水平的步骤；和基于LAT1的表达水平来预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法对受试者的显效性的步骤。评价受试者的癌症的恶性程度的方法具备：利用抗LAT1抗体和抗PD‑L1抗体对采自受试者的癌组织的试样进行染色的步骤；和基于LAT1阳性且PD‑L1阳性的部位的有无来评价受试者的癌症的恶性程度的步骤。

技术领域

本发明涉及预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性的方法、评价癌症的恶性程度的方法和提高抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性的方法。

背景技术

作为免疫检查点抑制药，开发出以PD-1(Programmed cell death 1，程序性细胞死亡1)/PD-L1(Programmed cell death ligand-1，程序性细胞死亡配体-1)为靶的药剂。例如，作为抗PD-1单克隆抗体，开发出纳武单抗和派姆单抗，作为抗PD-L1单克隆抗体，开发出阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗。另外，作为预测抗PD-1抗体疗法的显效性的方法，开发出调查患者的癌细胞中的PD-L1表达的方法。

PD-L1的表达在多种癌症(肾癌、食道癌、胃癌、尿路上皮癌、胰腺癌、黑素瘤等)中观察到与预后的逆相关(非专利文献1)。但是，近年的抗PD-1单克隆抗体药物或抗PD-L1单克隆抗体药物的显效率与患者的癌组织的PD-L1蛋白的表达强度的相关并不明显，是很难说PD-L1 的表达强度的测定发挥出作为所谓的伴随诊断的作用这样的状况。

在癌组织中表达的LAT1(L-type amino acid transporter 1，L型氨基酸转运蛋白1)为癌胚蛋白之一，在恶性程度(致死率)高的癌组织中的表达水平高。在多种癌症(肺癌、非专利文献2；胃癌、非专利文献3；胰腺癌、非专利文献4；胆道癌、非专利文献5；子宫内膜癌、非专利文献6；前列腺癌、非专利文献7；大肠癌、乳腺癌、头颈部癌、生殖器癌和软组织癌、非专利文献8)中被报道过该LAT1的表达强度与患者的致死率之间的高相关性。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：本庶等、“基于抗PD-1抗体的癌症治疗的基础与临床应用(抗PD-1抗体によるがん治療の基礎と臨床応用)”、2013台日科学技术论坛、转化医疗与生物产业的发展、2013年9月23日； http://www.tnst.org.tw/ezcatfiles/cust/img/img/20130923_jp11.pdf

非专利文献2：Kaira et al.,“Prognostic significance of L-type aminoacid transporter 1expression in resectable stage I-III nonsmall cell lungcancer.”,Br J Cancer.98(4):742-8,2008.

非专利文献3：Ichinoe et al.,“High expression of L-type amino-acidtransporter 1(LAT1)in gastric carcinomas:Comparison with non-cancerouslesions.”,Pathol Int.61(5):281-9,2011.

非专利文献4：Yanagisawa et al.“High expression of L-type amino acidtansporter 1(LAT1)predicts poor prognosis in pancreatic ductaladenocarcinomas.”,J Clin Pathol.65(11):1019-23,2012.