[发明专利]3′-脱氧腺苷-5′-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-7738)的合成

权利要求书

1.一种制备NUC-7738(I)的方法

所述方法包括步骤d)、e)和f)：

d)从式(II)化合物除去保护基团P¹，以提供2’-保护的虫草素(I)

其中P²是保护基团，并且P³和P⁴独立地选自H和保护基团；

e)在碱(B1)的存在下，使式(I)化合物与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物，其中LG是离去基团

f)除去保护基团P²，并且在P³和P⁴是保护基团的情况下，除去P³和P⁴，以提供NUC-7738。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括步骤c)：

c)在式(Ⅴ)化合物的3′羟基基团上引入保护基团P²，以提供式(Ⅱ)化合物

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括步骤b)：

b)用氢化物源处理式(VI)化合物，以提供式(V)化合物

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括步骤a)：

a)在式(VII)化合物的5′羟基基团上引入保护基团P¹以提供式(VI)化合物

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中P³和P⁴各自是H。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中P¹是甲硅烷基保护基团，例如TBDMS。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中P²是甲硅烷基保护基团，例如TBDMS。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中P¹和P²各自是甲硅烷基保护基团，例如TBDMS。

9.根据权利要求8所述的方法，其中使用TFA完成步骤d)。

10.根据权利要求9所述的方法，其中在乙腈和水的混合物中完成步骤d)。

11.权利要求9或权利要求10所述的方法，其中在0至20℃之间的温度下进行步骤d)。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中NUC-7738作为非对映异构体的混合物形成。

13.根据权利要求12所述的方法，其中式(III)化合物是：

14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(III)化合物是式(VIII)化合物：

其中R¹选自包括以下的组：卤素、三氟甲基、氰基和硝基；并且a是1到5之间的整数。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法是制备非对映异构体富集形式的NUC-7738的(R_p)-非对映异构体的方法，并且式(VIII)化合物是非对映异构体富集形式的(R_p)-非对映异构体。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法是制备非对映异构体富集形式的NUC-7738的(S_p)-非对映异构体的方法，并且式(VIII)化合物是非对映异构体富集形式的(S_p)-非对映异构体。