[发明专利]3′-脱氧腺苷-5′-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-7738)的合成

说明书

本发明大体上涉及一种制备3'‑脱氧腺苷衍生物，特别是NUC‑7738(3'‑脱氧腺苷‑5'‑O‑[苯基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)(一种脱氧腺苷的抗癌磷酰胺酯前药)的新方法。

技术领域

本发明大体上涉及一种制备3'-脱氧腺苷衍生物，特别是NUC-7738(3'-脱氧腺苷-5'-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)(一种脱氧腺苷的抗癌磷酰胺酯前药(ProTide))的新方法。

背景技术

虫草素(cordycepin)是3’-脱氧腺苷(3’dA)。它是腺苷的核苷类似物，在核糖部分缺少3'-羟基基团

3’-脱氧腺苷(虫草素，3’dA)。

已经将虫草素作为抗癌剂进行了最广泛的研究，但发现它并不是特别有效。NUC-7738是虫草素的磷酰胺酯前药衍生物，在体外对一系列实体瘤、白血病和淋巴瘤表现出出色的活性(参见WO2016/083830)

NUC-7738。

本发明某些实施方案的目的是使得能够获得2’-保护的脱氧腺苷，其可以被转化成虫草素的前药和虫草素磷酸酯核苷酸的前药例如NUC-7738。

本发明某些实施方案的目的是提供一种提供虫草素衍生物的方法，该方法是可规模化的(scalable)、经济的和/或有效的，例如，比已知的方法更可规模化、经济和/或有效。

本发明某些实施方案的另一个目的是提供一种方法，该方法提供基本上纯形式的虫草素衍生物，同时满足或超过诸如美国FDA之类的组织规定的关于由合成和分离产生的任意痕量杂质的数量和性质的必要标准。

本发明的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种制备NUC-7738(I)的方法：

NUC-7738，

所述方法包括步骤d)、e)和f)：

d)从式(II)化合物除去保护基团P¹，以提供2’-保护的虫草素(I)

其中P²是保护基团，并且P³和P⁴独立地选自H和保护基团；

e)在碱(B1)的存在下，使式(I)化合物与式(III)化合物(其中LG是离去基团)反应，以提供式(IV)化合物

f)除去保护基团P²，并且在P³和P⁴是保护基团的情况下，除去P³和P⁴，以提供NUC-7738。

该方法可以包括步骤c)：

c)在式(Ⅴ)化合物的3′羟基基团上引入保护基团P²，以提供式(Ⅱ)化合物。

该方法可以包括步骤b)：

b)用氢化物源处理式(VI)化合物，以提供式(V)化合物。

该方法可以包括步骤a)：

a)在式(VII)化合物的5′羟基基团上引入保护基团P¹，以提供式(VI)化合物