[发明专利]N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺及其盐的药物制剂

说明书

公开了一种N‑(2‑(2‑(二甲氨基)乙氧基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)、特别是其甲磺酸盐的药物制剂，并且公开了使用所述药物制剂治疗或预防通过表皮生长因子受体(EGFR)的突变形式介导的疾病或医学病症例如各种癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年6月16日提交的美国临时申请序列号62/521,007的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(特别是其甲磺酸盐)的药物制剂，以及使用所述制剂治疗或预防癌症的方法。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR、Her1、ErbB1)是四种结构相关的细胞表面受体的ErbB家族的主要成员，其他成员是Her2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)、和Her4(ErbB4)。EGFR通过其固有的催化酪氨酸蛋白激酶活性发挥其主要的细胞功能。所述受体通过与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α))结合而被激活，从而将无催化活性的EGFR单体转变为具有催化活性的同二聚体和异二聚体。这些具有催化活性的二聚体然后启动细胞内酪氨酸激酶活性，从而导致特异性EGFR酪氨酸残基的自磷酸化并引发信号传导蛋白的下游激活。随后，信号传导蛋白启动多个信号转导级联反应(MAPK、Akt和JNK)，最终介导细胞生长、增殖、运动和存活的基本生物学过程。

在许多类型的癌细胞表面上发现EGFR的水平异常高，而EGFR水平的升高与晚期疾病、癌症扩散和不良的临床预后相关。EGFR的突变可导致受体过表达、永久激活或持续的过度活跃，并导致不受控制的细胞生长，即癌症。因此，已在几种类型的恶性肿瘤中鉴定出EGFR突变，所述恶性肿瘤包括转移性肺癌、头颈癌、结直肠癌和胰腺癌。在肺癌中，突变主要发生在外显子18至21中，这些外显子编码激酶结构域的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋。临床上最相关的药物敏感性EGFR突变是外显子19的缺失(所述缺失消除了常见的氨基酸基序(LREA))和外显子21的点突变(这导致在858位的亮氨酸被精氨酸取代(L858R))。一起而言，这两种激活型突变占肺癌中观察到的EGFR突变的近85％。两种突变都具有永久性的酪氨酸激酶活性，因此，它们是致癌的。在至少50％的最初对当前疗法有反应的患者中，疾病进展与EGFR外显子20中T790M的继发突变(称为看门基因突变)的发生相关。需要开发用于癌症治疗的新的有效且稳定的制剂。

发明内容

本发明提供了N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物制剂(所述药物制剂中存在药学上可接受的赋形剂)，以及使用所述制剂治疗或预防通过表皮生长因子受体(EGFR)的突变形式介导的疾病或医学病症例如各种癌症的方法。

一方面，本发明提供了包含作为活性成分的游离碱或在一个优选实施方案中的化合物1的甲磺酸盐(1·MeSO₃H，化合物2)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。

在一些实施方案中，化合物1处于指定为形式2A的甲磺酸盐晶型，其具有X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包含使用CuKα辐射测量的以下2θ值：11.1°±0.2°、12.6°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、17.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、25.2°±0.2°、和25.8°±0.2°。