[发明专利]稳定的液体药物组合物

说明书

本发明提供了在基于磷酸‑氨基酸的双重缓冲剂体系中的抗体的稳定液体制剂。在基于磷酸‑氨基酸的双重缓冲剂体系中配制的抗体，在较低以及较高的浓度下，均可赋予抗体最佳的稳定性。此外，在基于磷酸‑氨基酸的缓冲剂体系中配制的抗体具有低粘度，并且适合于高浓度抗体的治疗性施用。

技术领域

本发明涉及一种稳定的液体抗体制剂，其中该抗体在包含“磷酸盐-氨基酸缓冲剂”的双缓冲剂体系中配制。

发明背景

生物技术的进步为开发大量用于治疗用途的抗体铺平了道路。然而，对于任何抗体治疗剂而言，该抗体制剂的稳定性是确保其安全性及其有效施用的最重要标准之一。

通常优选液体蛋白/抗体制剂，因为它们施用方便，并且适合使用许多市售装置进行施用。然而，与传统的“小分子”药物相比，更大、更复杂的抗体在溶液中也更加不稳定。抗体对pH、温度和氧化更敏感，并且可以在溶液中经历多种共价和非共价的修饰和/或降解。特别地，抗体在液体制剂中降解更快，这导致了分子的物理和化学不稳定性。化学不稳定性的例子包括脱酰胺、水解、氧化或二硫键交换，而物理不稳定性可能是变性、聚集、吸附或沉淀的结果。

此外，具有高抗体/蛋白质浓度的液体制剂表现出高粘度，并且溶液中聚集度提高，影响分子的稳定性和功效。因此，液体/溶液中的抗体对用于治疗用途的配制提出了固有的挑战。

本发明的目的是解决在开发稳定抗体制剂中的这些挑战。

发明内容

本发明公开了一种稳定的液体抗体制剂，其中所述制剂包含包括磷酸盐和氨基酸作为缓冲剂的双缓冲剂体系。

组分。该双缓冲剂体系中的氨基酸组分是磷酸盐组分的抗衡离子。所述“磷酸盐-氨基酸”双缓冲剂体系能够使抗体在约10mg/ml至约200mg/ml的浓度范围内稳定。特别地，本发明公开了一种磷酸盐-氨基酸缓冲剂中的稳定液体制剂，所述制剂包含山梨糖醇、表面活性剂和任选地精氨酸。

具体地，上述本发明制剂没有任何已知的抗氧化剂。换句话说，即使该组合物中不使用任何已知的抗氧化剂，本发明的制剂组合物也保护抗体(例如，托珠单抗(tocilizumab))免于氧化。

另外，本发明公开了一种低粘度的稳定液体抗体制剂，其中该制剂包含“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系，并且其中该制剂的粘度小于10cP，并且优选地小于5cP。

此外，“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系中配制的抗体在以下存储条件下稳定，例如在2-8℃稳定至少6个月，或在25℃稳定至少6个月，或在40℃稳定至少2周，或在40℃稳定至少4周。

在上述储存条件下，在基于“磷酸盐-氨基酸”缓冲剂体系中配制的抗体组合物中的聚集体含量小于5％，并且单体含量至少为95％。

附图简述

图1示出了尺寸排阻色谱法(SEC数据)，即多种缓冲剂对根据实施例1制备的托珠单抗(230mg/ml)制剂的HMW和单体含量的影响。图1(a)表示HMW含量，图1(b)表示单体含量。

图2示出了离子交换色谱法(IEX)数据，即多种缓冲剂对根据实施例1制备的托珠单抗(230mg/ml)制剂的主峰含量的影响。

图3示出了差示扫描荧光法(DSF)数据，即冻融研究后多种糖对托珠单抗稳定性的影响。

图4示出了差示光散射(DLS)数据，即多种赋形剂对根据实施例6制备的高浓度托珠单抗制剂稳定性的影响。

发明详述

定义

术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白，或其抗原结合部分。本文所用的“抗体”涵盖完整抗体或其任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或融合蛋白。