[发明专利]一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途

说明书

一种化合物Lemborexant的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备食欲素受体拮抗剂、治疗失眠症和不规则睡眠‑觉醒节律障碍药物制剂中的用途。提供的化合物Lemborexant的晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

E-2006(Lemborexant)由卫材公司研发，临床用于治疗失眠症。研究表明，食欲素系统是睡眠-觉醒周期的关键调节剂，食欲素受体拮抗剂具有阻碍不适当的定时夜间觉醒、并促进正常的睡眠-觉醒周期的潜力。E-2006是一种食欲素受体拮抗剂，在临床试验中，E-2006能显著改善失眠患者的睡眠效率，包括入睡更快，夜间醒来的时间更短。此外，E-2006在治疗阿尔茨海默病患者的不规则睡眠-觉醒节律障碍方面也显示巨大的潜力，不规则睡眠-觉醒节律障碍不同于一般的失眠，该领域存在着未获满足的医疗需求。

E-2006的化学名称为：(1R，2S)-2-{[(2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：

目前无化合物(I)的晶型信息公开。专利CN103153963B公开了化合物(I)的结构和制备方法，发明人根据该公开的制备方法得到了化合物(I)的无定形固体。与本发明的晶型相比，该无定形固体稳定性差，具有较低的密度和较差的流动性，不利于制剂的制备。此外，无定形是热力学最不稳定的固体形态，易发生转变或降解等，导致化合物的化学纯度降低。并且无定形的制备通常是一个快速的动力学固体析出的过程，容易导致残留溶剂超标，且其颗粒属性很难通过工艺进行控制。

本发明人发现了性质优良的化合物(I)的晶型CS2，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是稳定性好、引湿性低、制剂可加工性强、体外溶出度和溶出速率高，为含化合物(I)的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物(I)的晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS2(以下称作“晶型CS2”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ为12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ为24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的3处有特征峰。

另一方面，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°、12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°、24.0°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°、25.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处、或11处有特征峰。

非限制性地，晶型CS2的X射线粉末衍射谱图如图1或图5所示。