[发明专利]缺少C5结合的Coversin变体

说明书

本发明涉及修饰的Coversin多肽，其展现出白三烯(leukotriene)或羟基类二十烷酸(hydroxyeicosanoid)结合活性以及相对于未修饰的Coversin多肽减少或缺乏的C5结合；编码所述修饰的Coversin多肽的核酸分子；包含所述核酸分子的载体和宿主细胞；以及在受试者中治疗或预防由白三烯或羟基类二十烷酸介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用所述修饰的多肽或核酸。

发明领域

本发明涉及适用于治疗由类二十烷酸(eicosanoid)介导的疾病和病况的组合物，且尤其涉及用于治疗由白三烯和羟基类二十烷酸(且尤其为LTB₄)介导的疾病和病况的具有白三烯/羟基类二十烷酸(LK/E)结合活性的修饰的蜱源性化合物。

背景技术

类二十烷酸为通过三种主要酶途径衍生自20个碳原子的脂肪酸二十碳四烯酸(AA)的氧化生物活性脂质介质的家族，所述三种主要酶途径为：环氧化酶(COX)、脂肪氧化酶(LO)和细胞色素P450单加氧酶(CYP450)。类二十烷酸包括衍生自COX途径的前列腺素类(包括前列腺素PG和血栓素TXB)、来自LO途径的白三烯(LK)以及来自LO和P450单加氧酶途径的羟基二十碳四烯酸(HETE)和环氧二十碳三烯酸(EET)(Curtis-Prior,2004；Peters-Golden and Henderson Jr.,2007)。类二十烷酸对多种细胞类型和器官介导多种作用。这些作用包括调节毛细血管和小静脉的血管张力和渗透性(PG、TBX、LK)、肌肉的收缩或放松(PG、TBX、半胱氨酰基LK)、血小板功能的刺激或抑制(TBX、PG、LK)、肾血流和矿物质代谢调节(Imig,2000；Hao and Breyer,2007)、控制恶性细胞的生长和或扩散(Schwartz et al.,2005；Aya,2006)，以及活化白细胞，尤其在自身免疫和发炎性病况中活化白细胞(LK、HETE)(Samuelsson,1983；Kim and Luster,2007)。

白三烯B4(LTB₄)是已描述的具有最强趋化性(chemotactic)和化学增活性(chemokinetic)的类二十烷酸，并且通过上调整合素来促进嗜中性粒细胞粘附至血管内皮(Hoover et al.,1984)。它还是嗜中性粒细胞的完全促泌素(secretagogue)，诱导嗜中性粒细胞的聚集并且增加微血管渗透性。LTB₄募集和活化自然杀伤细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞。LTB₄增加超氧自由基形成(Harrison和Murphy,1995)且调节基因表达，包括产生多种可加强和延长组织炎症的促炎性细胞因子和介质(Ford-Hutchinson,1990；Showell etal.,1995)。LTB₄还在诱导和管理适应性免疫反应中有作用。举例来说，调节树突状细胞运输至引流淋巴结(Klaas et al.,2005；Del Prete et al.,2007)、从肺T细胞产生Th2细胞因子IL-13(Miyahara et al.,2006)、募集抗原特异性效应CD8+T细胞(Taube et al.,2006)以及人类B淋巴细胞的活化和增殖(Yamaoka et al.,1989)。