[发明专利]靶向治疗剂

说明书

本发明提供了药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。类似地，本发明提供了包括该化合物的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。该化合物可以被描述为蛋白质相互作用结合部分‑药物缀合物(SDC‑TRAP)化合物，其包括蛋白质相互作用结合部分和效应物部分。例如，在针对治疗癌症的某些实施方案中，SDC‑TRAP可包括与作为效应物部分的细胞毒性剂缀合的Hsp90抑制剂。

相关申请的引用

本发明要求于2017年6月20日提交的题为“靶向治疗剂”的美国临时申请号62/522,314的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

公开领域

本发明涉及药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。该化合物具有广泛的药理学应用，包括治疗、诊断和成像。例如，该化合物可以特异性地将治疗性效应物部分引导至受关注的靶细胞或组织，用于诸如癌症的疾病的靶向化学疗法治疗。

背景

尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性受到不希望副作用的限制。

许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用治疗靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热激蛋白。

热激蛋白(HSP)是响应于高温和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。HSP具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的HSP家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。Hsp90是最丰富的HSP家族之一，在不受应激的细胞中约占蛋白质的1-2％，在受应激的细胞中增加到约4-6％。

Hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，Hsp90的客户蛋白主要是与信号传导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示Hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对Hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于Hsp90进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。另外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于Hsp90。此外，Hsp90的抑制导致多种癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，Hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、AUY-922和IPI-504的Hsp90抑制剂(Hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的Hsp90i化合物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响Hsp90在癌细胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中过度表达的蛋白质如Hsp90的治疗性分子。

公开内容

本发明提供了药理学分子(“SDC-TRAP”)，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分以将该分子捕获在靶细胞中的方式将效应物部分引导到受关注的靶细胞中。还提供了制造和使用SDC-TRAP的方法。

通过下面的附图和实施例更详细地描述本发明，这些附图和实施例仅用于说明目的而不是限制性的。

附图的简要说明