[发明专利]核苷抗代谢物的伊班膦酸盐缀合物

说明书

本申请提供了核苷抗代谢物及其类似物与伊班膦酸盐的缀合物、包含一种或多种所述缀合物的药物组合物、其合成方法以及使用其治疗疾病和/或病症的方法。

技术领域

本文提供了涉及化学、生物化学和医学领域的化合物和使用它们的方法。更具体地，本文公开了核苷抗代谢物及其类似物与伊班膦酸盐的缀合物、包含一种或多种所述缀合物的药物组合物、其合成方法以及使用其治疗疾病和/或病症的方法。

背景技术

通常通过全身给药(例如经由静脉内或口服途径)将活性化合物递送至有需要的患者。虽然仅在身体的特定区域需要药物，但是这种全身性递送也会使健康的细胞和组织暴露于药物。结果，药物可能会不利地影响健康的细胞和组织，并且需要显著更高浓度的药物以将药理学相关的量递送至需要治疗的部位。

本文提供的组合物和方法解决了本领域中的这个问题和其他问题。

发明概述

本文提供了化合物、包含那些化合物的组合物、制备那些化合物的方法和使用那些化合物的方法。

一方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面涉及式II的化合物或其药学上可接受的盐。

本文进一步公开了式I和II化合物的合成方法。

本文还进一步公开了通过使所述化合物与伊班膦酸盐缀合而将核苷抗代谢物及其类似物递送至骨的方法。

本文还公开了药物组合物，其包含一种或多种式I和/或II的化合物、一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

本文所公开的方法的一些方面涉及通过向有需要的患者施用治疗有效量的一种或多种式I和/或II的化合物或包含所述化合物的药物组合物，来治疗疾病和/或改善疾病的症状，包括但不限于癌症、癌症引起的骨病、原发性骨癌、骨转移和疼痛。这些化合物可以用来制造用于治疗所述疾病的药物。这些化合物可以用于治疗多种疾病。

附图简述

图1提供了Kaplan-Meier存活曲线：用盐水、吉西他滨-伊班膦酸盐缀合物(GEM-IB)或吉西他滨-依替膦酸盐缀合物(GEM-ET)治疗的具有小鼠乳腺癌的小鼠模型。

图2显示了未经处理的(盐水)或用吉西他滨-伊班膦酸盐处理(2mg/kg，每周五天)的前列腺癌引起的骨病模型的图像分析。

图3显示了在前列腺癌引起的骨病的小鼠模型中的转移情况。

用盐水或等摩尔剂量的伊班膦酸盐(Iband)、吉西他滨(Gem)、吉西他滨-依替膦酸缀合物(Gem-Eti)或吉西他滨-伊班膦酸盐缀合物5(Gem-Ibad)处理小鼠。

发明内容

核苷抗代谢物代表一类具有广泛治疗用途和生物学活性(例如抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的核苷类似物。这些化合物在吸收和代谢方面模仿生理核苷，并被掺入至新合成的DNA中，从而抑制DNA合成并终止链生长。这些药物中的一些还影响核苷酸产生、RNA合成，和激活胱天蛋白酶级联反应。所有这些活动导致细胞死亡。这样的核苷类似物在治疗上是无活性的，并被宿主的或病毒的酶转变成它们的活性形式，并随后抑制参与细胞或病毒代谢和存活的核苷酸聚合酶和其他核苷酸依赖性酶。该活化通过将核苷类似物代谢转化为它们各自的5'-单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯而发生。

伊班膦酸盐是用于治疗骨质疏松症的第三代含氮双膦酸盐；机制上，该化合物通过抑制小GTP结合蛋白的异戊二烯化来影响破骨细胞。除了其对骨的作用外，越来越多的证据表明伊班膦酸的抗癌活性^1-8。但是，对这些作用所涉及的机制仍知之甚少。