[发明专利]通过制备中间体2,4,5-三氟苯乙酸来制备西他列汀的方法

说明书

本发明的目的是提供一种制备活性药物成分西他列汀和2,4,5‑三氟苯乙酸(TFAA)及其盐的有效方法，2,4,5‑三氟苯乙酸(TFAA)及其盐是用于合成西他列汀的关键中间体。

技术领域

本发明涉及一种通过制备名为2,4,5-三氟苯乙酸的中间体的非常有效的方法来制备名为西他列汀的活性药物成分的有效方法。

背景技术

式(I)的活性药物成分西他列汀：

是一种也被称为MK-0431的物质，并具有化学名7-[(3R)-3-氨基-1- 氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪和CAS RN486460-32-6。

这种活性药物成分是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的口服抗高血糖药物(抗糖尿病药物)。这种酶抑制性药物被单独地或与其他口服抗高血糖药剂例如甲福明或噻唑烷二酮相组合使用，用于治疗2型糖尿病。这种药物的益处在于它在血糖值的控制中的较低副作用(例如较少的低血糖症、较少的体重增加)。

二肽基肽酶-4这种酶的抑制剂是用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的药物(参见例如WO97/40832；WO98/19998；US5939560；Bioorg. Med.Chem.Lett.,6,1163-1166(1996)；Bioorg.Med.Chem.Lett.,6, 2745-2748(1996))。

西他列汀是一种成功的活性药物成分，具有非常高的经济营业额。

西他列汀可以作为单水合磷酸盐商购，其具有CAS RN 654671-77-9，并且在商品名下作为药品销售。

考虑到西他列汀的商业利益，已开发了许多用于制备所述化合物的方法，它们中的许多致力于最小化所述化合物的生产成本。

具体来说，据本申请人所知，目前已经描述了针对西他列汀及其中间体的约60种不同的合成途径，它们中的一部分被描述在针对它们的约300份同族专利中。

在所述用于制备西他列汀的非常大量的合成方法中，每一种方法都包括许多步骤和许多不同中间体，本申请人的注意力集中于涉及名为2,4,5-三氟苯乙酸(缩写为TFPAA)的中间体化合物的方法上，所述中间体化合物具有下述化学式(II)：

并具有化学名2,4,5-三氟苯乙酸。

在文献中，已描述了许多用于制备TFPAA的方法。

在下文中，简要描述了它们之中最令人感兴趣的几种。

具体来说，US2004/0068141A1描述了一种按照反应路线1中描述的方法，从芳香族卤代物开始制备氟代苯乙酸的方法，其中X表示氯、溴或碘：

然而，第一步需要使用大量铜盐，并具有有毒重金属的提取和处置的相关问题，并且使用的芳香族卤代物通常具有高成本。

美国申请号US2004/077901描述了一种按照反应路线2中描述的方法从1,2,4,5-卤代苯开始制备TFPAA的方法：

所述1,2,4,5-卤代苯与烯丙基溴反应，随后它被氧化以给出 TFPAA。

然而，这种合成途径需要使用昂贵的起始原料和相对苛刻的反应条件，使得这种方法不适合于工业生产。

中国专利CN1749232描述了一种按照下述反应路线3从1,2,4-三氟苯开始制备TFPAA的三步方法：