[发明专利]靶向α4β7整合素的均环肽

说明书

本文描述了α4β7整合素的拮抗剂，且更具体地描述了环肽拮抗剂，诸如式(I)的化合物：

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月10日提交的美国临时专利申请No.62/504309的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及α4β7整合素的拮抗剂，且更具体地涉及环肽拮抗剂。

背景技术

整合素是跨膜受体，其是细胞-细胞和细胞-细胞外基质(ECM)相互作用的桥梁。当被触发时，整合素触发向内化学通路(信号转导)，诸如ECM的化学成分和力学状态。

整合素是专性异二聚体，具有两条不同的链：α(阿尔法)和β(贝塔)亚基。

α4β7整合素在淋巴细胞上表达，并通过其与存在于粘膜淋巴器官的高内皮小静脉中的粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)结合而负责T细胞归巢至肠道相关淋巴组织。

已经显示特定整合素-配体相互作用的抑制剂作为抗炎剂可有效治疗各种自身免疫性疾病。例如，对α4β7显示出高结合亲和力的单克隆抗体已经对胃肠道自身炎性/自身免疫性疾病(诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)显示出治疗益处。

需要开发改进的α4β7拮抗剂以预防或治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病。

在申请人的PCT公开No.WO 2010/105363中描述了制备环肽(nacellin)的某些方法。在申请人的PCT专利申请No.PCT/CA2016/000274中描述了α4β7整合素的Nacellin拮抗剂。在申请人的美国临时专利申请No.62/421,117中描述了α4β7整合素的多聚体Nacellin拮抗剂。

发明内容

在一方面，提供了式(I)的化合物：

其中

R¹为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；

R²和R³各自独立地是蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链，

前提是R²和R³可以彼此共价连接形成环或可以与R¹共价连接形成环状仲胺，

R⁴为H、低级烷基、苄基、烯基、低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH₂C(O)R；或-C(O)Rc；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代，

或与R⁵或R⁶一起成为蛋白原或非蛋白原氨基酸的环状侧链，其N末端为N-R⁴，其中所述蛋白原或非蛋白原氨基酸可以被合适的取代基取代；

R⁵和R⁶独立地选自其N末端为N-R⁴的蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸侧链，或者可以与R⁴形成环状侧链；

立体中心1*和2*各自独立地选自R和S；以及

其中，Z是氨基酸的氨基末端；-C＝O-相邻的L是氨基酸的羧基末端；且L与Z和–C＝O-一起是具有下式的肽：

X^y–X^z–X¹–X²–X³