[发明专利]G1T38的形态学形式及其制造方法

说明书

本发明提供了2'‑((5‑(4‑异丙基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7',8'‑二氢‑6'H‑螺[环己烷‑1,9'‑吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3‑d]嘧啶]‑6'‑酮的二HCl盐的出人意料稳定的、高度结晶形式，其用于有利的治疗药物功效和剂型稳定性。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年6月29日提交的美国临时申请62/526,937的权益。出于所有目的，该申请的全部内容通过引用在此并入。

技术领域

本发明提供了G1T38的二HCl盐的有利的、分离的形态学形式，所述G1T38为(2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮)。

背景技术

转让给G1治疗公司的美国专利号8,822,683；8,598,197；8,829,102和9,102,683以及相应的WO 2012/061156描述了一类N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物1)，其具有下式

该化合物当前称为“G1T38”。G1T38的二HCl盐(化合物2)目前正处于美国食品药品监督管理局(FDA)受理的美国Ib/2a期人体临床试验中，用于治疗内分泌治疗失败后的雌激素阳性、HER2阴性的乳腺癌。在75位女性的1a期毒性试验中也对G1T38进行了有利的评估，并发现对其耐受性良好且无明显不良事件。

G1T38诱导多种CDK4/6依赖性致瘤细胞系(包括乳腺癌、黑色素瘤、白血病和淋巴瘤细胞)中的细胞增殖抑制，并在体外和体内抑制RB磷酸化。G1T38的其他有利治疗特性，包括小鼠异种移植肿瘤中对血浆的肿瘤选择性，最近在同行评审期刊上发表的一篇文章中得到突出显示(Bisi等人,Preclinical development of G1T38:A novel,potent andselective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6for use as an oralantineoplastic in patients with CDK 4/6sensitive tumors”,Oncotarget,2017年3月15日)。还参见美国专利号9,527,857。