[发明专利]用于递送梭菌衍生物的溶出膜

说明书

描述了包含治疗有效量的梭菌神经毒素的可生物降解膜。还描述了通过将可生物降解膜给药至鼻腔来治疗鼻炎和治疗鼻炎症状的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年6月30日提交的美国临时申请序列号62/527,212的权益，其全文通过引用纳入本文。

技术领域

本文描述的主题涉及用于将活性剂递送至粘膜表面、用于活性剂的局部递送或全身性递送的溶出膜。具体地，描述了包括梭菌毒素作为活性成分的溶出膜。

发明背景

厌氧的、革兰氏阳性细菌肉毒梭菌产生有效的多肽神经毒素、肉毒杆菌毒素，其在人和动物中引起称为肉毒中毒的神经性麻痹的疾病。肉毒梭菌的孢子存在于土壤中，并且可在家庭制罐头厂的不适当消毒和密封的食品容器中生长，这导致了许多肉毒中毒案例。肉毒中毒的效果通常在进食感染了肉毒梭菌培养物或孢子的食物后18至36小时出现。显然肉毒杆菌毒素可非衰减地穿过肠壁，并对胆碱能运动神经元具有很高的亲和力。肉毒杆菌毒素中毒的症状可从行走困难、吞咽困难和说话困难发展到呼吸肌麻痹以及死亡。

可商购的含肉毒杆菌毒素的药物组合物包括(与人血清白蛋白和氯化钠复合的A型肉毒杆菌毒素神经毒素复合物)(Allergan，Inc.，Irvine，CA)；(与制剂中的人血清白蛋白和乳糖复合的A型肉毒梭菌毒素血细胞凝集素复合物)(Ipsen Limited，Berkshire，U.K.)，其为粉末，在使用前用0.9％氯化钠复原)；和MYOBLOCTM(pH约为5.6的含B型肉毒杆菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠和氯化钠的可注射溶液(Solstice Neurosciences，Inc.，South San Francisco，CA)。最近，已描述了含有非-蛋白质-基的(不含动物蛋白质的)肉毒杆菌毒素的药物组合物(参见，例如U.S.公布的申请第2012/0207787号，其内容通过引用纳入本文)。

肉毒杆菌毒素是用于掺入药物制剂中的大蛋白质(A型肉毒杆菌毒素复合物的分子量为900kD)且固有地易碎且不稳定。毒素复合物的大小使其比更小的、较少复合的蛋白质更易碎且更不稳定，因此如果要保持肉毒杆菌毒素的稳定性，会使配制制剂和处理很困难。因此，肉毒杆菌毒素稳定剂必须能够以不使毒素分子变性、破碎或在其他方面去毒的方式或以不引起毒素复合物中存在的非毒素蛋白质分离的方式与毒素相互作用。

肉毒杆菌毒素已用于各种治疗和美容目的，包括治疗颈肌张力障碍、眼睑痉挛、斜视、痉挛状态、头痛、多汗症、膀胱过度活动症、鼻炎、夜磨牙症、前列腺肥大、失弛缓症、肛门痉挛、Oddi括约肌功能障碍、痤疮、震颤、青少年脑瘫和面部皱纹。在美国专利第9,327,104号中描述了一种用于将泡沫中的肉毒杆菌毒素递送至鼻咽粘膜靶标的系统，其突出了在肉毒杆菌毒素递送中的挑战。毒素的偶然的或不恰当的分布限制了递送毒素的能力。

作为已知的最致命的生物学产品，在配制含有肉毒杆菌毒素的药物组合物的所有步骤中都要求卓越的安全性、精密度和准确性。

通常，肉毒杆菌毒素的治疗用途是通过A或B型肉毒杆菌毒素的水溶液的皮下注射和肌内注射进行的。每2-4个月可给予重复注射，以维持毒素的治疗功效(即，降低注射部位或其附近的肌痉挛)。因此，每次将一定剂量的肉毒杆菌毒素给予患者都需要患者定期面见医生。不幸的是，患者可能忘记或无法赴约，而医生的时间安排可能会使多年间的规律的、周期性的护理难以始终如一的保持。此外，每年持续进行3-6次毒素注射的需求增加了患者感染或错误剂量给药的风险。

快速溶出的药物递送系统由于其易于使用而被越来越多地利用，尤其是用于儿科患者和老年患者。取决于应用部位，快速溶出膜还具有直接吸收活性剂至全身性循环以及避免胃肠道降解和首过效应(first pass effect)的优点。当前的可溶出膜产品通常用于口服给药或经粘膜递送。也已开发了膜产品的其他给药途径例如阴道避孕膜和牙齿美白条。