[发明专利]给药维贝隆以治疗膀胱过度活动症

说明书

本披露内容涉及一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括每天向有需要的受试者口服施用从约50mg至约100mg(例如，约75mg)的量的维贝隆。本披露内容还提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括在第一时间段每天向有需要的受试者口服施用第一剂量的维贝隆并且此后每天施用第二剂量的维贝隆。

背景技术

膀胱过度活动症(OAB)是下尿路的一种慢性并且有时使人虚弱的病症。下尿路的功能是储存和定期释放尿液。这需要对涉及多种传入和传出神经通路的储存和排尿反射进行统筹，从而导致对中枢和周围神经效应器机制的调节，以及由此导致的对自主神经系统以及躯体运动通路的交感和副交感组成部分的协调调节。这些最近地调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约肌横纹肌的收缩状态。

从病理生理学角度来看，膀胱过度活动症与逼尿肌过度活动相关。OAB的特征在于尿急症状，伴有或不伴有急迫性尿失禁，通常与尿频和夜尿相关。据估计，在美国和欧洲超过18岁的男性和女性中OAB的患病率均在16％至17％。膀胱过度活动症最常被分类为特发性的，但是也可以继发于神经病症、膀胱出口梗阻和其他原因。

目前，用于治疗OAB的主要的药物类别是抗毒蕈碱药。抗毒蕈碱药的临床应用受到适度的功效和较差的耐受性的限制，这是由于基于机制的副作用(包括口干、便秘和中枢神经系统不良反应(例如，认知损害)的可能性)所致。在临床试验和真实世界的环境中，托特罗定和奥昔布宁(两种常开处方的抗毒蕈碱药)均观察到高停用率。

β-3肾上腺素能受体(β₃-AR)激活是在正常和发病状态下放松逼尿肌的有效方法。支持β₃-AR在尿液储存中起重要作用的功能证据来自体内研究。β₃-AR激动剂已经展示出在缓解OAB症状方面的功效。迄今为止，只有一种β₃-AR激动剂米拉贝隆(安斯泰来药物全球开发总部(Astellas Pharma Global Development,Inc))在美国和日本已经获得了上市许可用于OAB的治疗。米拉贝隆激活膀胱逼尿肌肌肉中的β₃-AR，这导致肌肉松弛和膀胱容量增加。使用米拉贝隆观察到排尿频率、尿失禁和尿急发作减少以及每次排尿的平均排尿量增加。

维贝隆(vibegron)(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺是一种有效的且具高度选择性的β-3肾上腺素能受体(β₃-AR)激动剂，其在基于细胞的体外测定中，展示出相对于β₂-AR和β₁-AR，对β₃-AR的激活的>9,000倍的选择性。参见Edmondson等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]59:609-623(2016)。

维贝隆作为β₃-AR激动剂披露于美国专利号8,399,480和8,247,415中。用于制备维贝隆的合成方法披露于美国公开号US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884和US 2014/0242645中。所引用的所有出版物均通过引用以其整体并入本文。

附图说明

图1描绘了如在特殊人群中估计的用100mg和75mg的维贝隆暴露的密度图的叠加。

图2描绘了维贝隆的代谢物的化学结构。

发明内容

本披露内容提供了一种治疗膀胱过度活动症的方法，该方法包括在第一时间段每天向有需要的受试者口服施用第一剂量的维贝隆并且此后每天施用第二剂量的维贝隆，其中该第二剂量大于该第一剂量。

具体实施方式