[发明专利]用于男性和女性模式脱发的催乳素受体抗体

说明书

本发明涉及催乳素受体抗体mat3的制剂和其在治疗男性和女性模式脱发中的用途。

本发明涉及催乳素受体(PRLR)抗体mat3的制剂，以及其用于治疗男性和女性模式脱发和例如由催乳素瘤、催乳素增加药物(例如神经安定药)引起的催乳素相关形式的脱发或与高全身催乳素水平相关的围产期脱发的用途。

发明背景

男性和女性模式脱发(M/FPHL)也部分地描述为“雄激素性脱发”，其为最常见的脱发原因且涉及最高达70%的男性和40%的女性(Wolff, H.等人，(2016), Diagnostik undTherapie von Haar und Kopfhauterkrankungen. Deutsches Ärzteblatt, 113, 377-386)。M/FPHL主要影响头皮的顶部和前部，使男性具有后退的发际线且女性显示头发稀疏。据信，雄性激素二氢睾酮在男性模式脱发中起主要作用。女性中的脱发模式与男性模式秃发不同。在女性中，发际线不后退且不导致全秃发。

周期中的头皮毛发生长：生长期的特征在于活跃毛发生长；退化期显示退化且随后为休止期(静止)。外生期(死毛发的释放)与休止期的结束相一致。脱发可以是任何时期中的受干扰的毛发生长的后果。

休止期脱发可具有许多触发因素(生理和情绪压力、医学状况、铁和锌缺乏)。重要的是，M/FPHL在其早期阶段显示休止期毛发脱落(Cleveland Clinic Journal ofMedicine (2009). 76, 361-367)。生长期脱发经常是放射或化学疗法的结果。

尽管可获得一些用于治疗M/FPHL的药剂(诸如，非那雄胺(finasteride)和米诺地尔(minoxidil))，但脱发的治疗仍然是未满足的医疗需求。糖皮质激素用于治疗斑秃，其中身体攻击其自身生长期毛囊并抑制或终止毛发生长。米诺地尔和非那雄胺用于治疗男性中的M/FPHL脱发，而仅米诺地尔也用于女性中的该适应症。一般而言，所有这些治疗均具有副作用。非那雄胺可导致男性中的性欲减退和阳萎且讨论其他严重副作用(如乳腺癌)；其在女性中是禁忌的。米诺地尔可导致血液坠积反应、心绞痛和不想要的毛发生长。此外，并非所有治疗的患者均用这些药物中的任一种有效地治疗。因此，治疗M/FPHL的问题显然尚未解决且仍存在显著未满足的医疗需求。

在啮齿动物中，使用成年动物中的剃毛实验，通过分析剃毛区域中的毛发再生长作为读出范例来分析化合物对脱发的影响(British Journal of dermatology (2008).159, 300-305)。在毛发生长大多静止(休止期)的时间点将成年动物剃毛，诱导特征在于毛发生长的生长期。可证实，在野生型小鼠中应用二氢睾酮延迟剃毛后的毛发再生长，而雄激素受体缺陷小鼠在剃毛后显示增强的再生长(British Journal of dermatology 2008;159:300-305)。

值得注意的是，所有在人雄激素性脱发中显示效力的药物在这些剃毛实验中均有效，即非那雄胺、米诺地尔已显示在剃毛的野生型小鼠中刺激毛发再生长(Int JPharmaceutics (2005). 306, 91-98;Med Chem Lett (2007). 17, 5983-5988)。

催乳素(PRL)是由199个氨基酸构成的多肽激素。PRL属于多肽激素的生长激素(GH)、胎盘泌乳素(PL)家族且在垂体的催乳激素分泌细胞和几种垂体外组织(诸如淋巴细胞、乳腺上皮细胞、子宫肌层和前列腺)中合成。两种不同的启动子调控垂体和垂体外PRL合成(BioEssays 28:1051-1055, 2006)。