[发明专利]用于抑制Toll样受体(TLR)的肽和包含该多肽的药物组合物

说明书

本发明涉及抑制TLR1/2、TLR2/6、TLR7、TLR8和TLR9信号传导通路以及Toll样受体4(TLR4)和TLR3的融合多肽，以及用于预防或治疗介导的TLR通路介导的疾病的药物组合物。本发明的融合肽具有抑制TLR4和各种TLR通路的优异效果，并且可以通过抑制TLR介导的免疫反应有效地用于预防和治疗由信号传导通路引起的各种TLR通路介导的疾病，例如自身免疫性疾病、炎性疾病和退行性神经疾病。

技术领域

本发明涉及抑制Toll样受体(TLR)1/2、TLR2/6、TLR7、TLR8和TLR9以及TLR4和TLR3的信号传导通路的融合肽，以及包含该融合肽的用于预防或治疗TLR通路介导的疾病的药物组合物。

背景技术

固有免疫是哺乳动物免疫系统抵御细菌感染的第一道防线，并且通过模式识别受体(例如Toll样受体(TLR))识别病原相关分子模式(PAMP)或危险相关分子模式(DAMP)来激活。

TLR在固有免疫反应中起重要作用，可分为胞外TLR和胞内TLR，胞外TLR作用于质膜且包括TLR1，TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11，胞内TLR作用于细胞内部如内体且包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。从结构上讲，TLR在胞外域的N端具有被配体或辅助分子识别的富含亮氨酸的重复(LRR)位点，并且在胞内部分的C端具有转导信号的Toll/白介素1受体(TIR)域。

特别是，TLR4是TLR家族中首个被确认的受体，并且激活固有免疫信号，该信号通过髓样分化88(MyD88)依赖性信号传导通路和MyD88非依赖性信号传导通路放大。相比之下，TLR3仅激活MyD88非依赖性信号传导通路。由于TLR的这种作用，人们对旨在将TLR用作治疗各种免疫疾病的靶标的研究越来越感兴趣。

TLR4的MyD88依赖性信号传导是凭借LPS通过辅助分子(例如分化簇14(CD14)和髓样分化因子2(MD2))识别而引发的。LPS结合后，TLR4二聚化，这使得TLR4的TIR域和TIR域衔接子蛋白(TIRAP或MyD88衔接子样(MAL))的TIR域彼此结合，从而与MyD88形成复合体，从而激活其信号传导通路。激活的TLR4通过Myd88依赖性信号传导过程诱导NFκB的早期激活、迁移至细胞核以及MAPK的激活。NFκB和MAPK的激活分泌炎性细胞因子，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)和白介素6(IL-6)。TLR4和TLR3的MyD88非依赖性信号传导过程是通过每个TLR的TIR域与含TIR域的衔接子诱导性干扰素-β(TRIF)/TRIF相关的衔接子分子(TRAM)复合体的TIR域之间的结合而启动的，并且通过干扰素调节因子(IRF)的激活来分泌1型干扰素。另外，在巨噬细胞中，TLR4活化产生氧化应激源，例如NO和ROS。

如此，由于TLR可以作为治疗各种疾病例如自说不通我能身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的靶标，已经进行了对靶向TLR的物质和用于治疗与TLR有关的疾病的药物组合物的研究。特别地，通过修饰脂质A的主要骨架结构，已经获得了许多TLR4启动子和拮抗剂，并且已发现依立托仑(eritoran)、脂质A和类球红细菌(Rhodobacter sphaeroids)脂质A(RsLA)可以抑制LPS和MD2之间的相互作用，并预防LPS诱发的小鼠休克。另外，据报道，LPS诱导的TLR4信号传导通路与NLRP3炎性小体的形成有关，因此与退行性神经疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病密切相关。

另一方面，通过使用诱饵肽积极地对与病原体相关分子模式(PAMP)相似或相反的肽进行研究，所述诱饵肽使用蛋白质的结合域的一部分，并通过替代该蛋白质与本来要与之相互作用的蛋白质结合来控制信号传导。已知肽比常见的小分子治疗剂具有更少的副作用，并且更容易修饰和质量控制，并且由于细胞穿透肽(CPP)的发展，其低细胞渗透性也得到改善。

发明内容

技术问题