[发明专利]注射用组合物

说明书

本公开涉及一种具有改善的稳定性的注射用组合物，其包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。

技术领域

本公开涉及一种注射用组合物及其制备方法，所述注射用组合物包含(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺或其药学上可接受的盐。

背景技术

由下式1表示的(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺是分子量为387.39的药物活性成分：

[式1]

该化合物是药物原料，其具有用于预防和治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的用途，所述疾病包括(但不限于)胃肠道疾病例如胃食管疾病、胃食管反流疾病、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、Zollinger-Ellison综合征、非糜烂性反流疾病(NERD)、内脏牵涉性痛、胃灼热(purosis)、恶心、食管炎、吞咽困难、流涎症、气道病变或哮喘。

但是，该化合物的水溶解度非常低(0.02mg/ml，pH 6.8)，在酸性条件下会增加(0.7mg/ml，pH 3.0)，但不足以产生显著的作用。它是水不溶性的，并且特别是在中性或更高pH的环境下具有非常低的溶解度，因此很难通过其在水溶液中的溶解和稳定来将其配制成制剂。而且，其降解产物在酸性条件下增加，从而导致差的稳定性并对盐的选择产生限制。此外，在使用增溶剂例如表面活性剂等来改善溶解度的情况下，需要过量的赋形剂，因此造成困难。

为了将通常具有非常低的水溶性的药物(包括由上式1表示的化合物)开发成注射用组合物，需要过量的增溶剂和有机溶剂。然而，在药物组合物中含有大量的增溶剂和有机溶剂的情况下，存在的问题是在施用高剂量的此类成分时可能会出现超敏反应。

例如，通过使用高粘性的聚山梨酯来增溶多西他赛(一种众所周知的水溶性差的药物)。在这种情况下，在其制备过程中会出现问题，因为难以执行对于制备注射用制剂至关重要的0.22μm过滤工艺。此外，还存在由于使用高剂量的聚山梨酯而可能发生超敏反应的问题。

国际专利WO99/24073号公开了通过某种环糊精增加多西他赛的水溶性。所述专利包括将多西他赛溶解在少量乙醇中，在其中添加乙酰基γ-环糊精(Ac-γ-CD)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)，以及将所得混合物溶液溶解在水性溶剂中的工序。而且，它公开了一种用于从上述所得溶液中除去乙醇并将所得残留物冷冻干燥以制备冷冻干燥的组合物的方法。然而，根据上述专利，存在的缺点在于，使用非常大量的环糊精来增溶多西他赛，从而导致：大量的冻干产品、非常低的商业生产率和用于溶解多西他赛的乙醇将残留的非常高的可能性。

另外，欧洲专利No.2,409,699描述了一种组合物，其包含羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和甘氨酸以稳定伏立康唑(一种水溶性差的药物)，但是其在长期加速或应力条件下保持稳定性的作用仍然不足。

换句话说，在如上所述的大多数水溶性低的药物的情况下，很难将它们开发成使得其具有可用作注射剂的高溶解度同时具有优异的稳定性的制剂。

因此，需要研究该化合物的制剂，该制剂不使用可能对注射剂具有不良影响的增溶剂如乙醇或聚山梨酯，同时具有优异的稳定性并确保足以用作注射剂的溶解度。

因此，关于由式1表示的化合物，本发明人试图开发一种热力学上非常稳定的可注射制剂，同时具有优异的水溶性和稳定性，从而完成包含由式1表示的化合物的注射用组合物。

现有技术参考

专利文件

国际专利No.WO99/24073