[发明专利]氨吡啶TTS

说明书

本发明涉及用于氨吡啶皮肤给药的透皮治疗系统，包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层和任选的可剥离的保护层，其中该压敏粘合性储库层由氨吡啶和至少一种不含游离羧酸和/或羧酸根的基质聚合物形成，并且其中在基质聚合物中氨吡啶的含量为＜5重量％。由于在储库层中缺少羧酸和/或羧酸根以及低的装载量，确保了该系统以比现有技术中已知的显著更高的给药速率给药活性成分，其中实现了与已知系统相比相当的活性成分热力学活性。本发明还涉及用于制备相应的透皮治疗系统的方法。

本发明涉及用于氨吡啶(fampridine)给药的透皮治疗系统，其包含不可渗透活性成分的背衬层、压敏粘合性储库层和任选的可再剥离的保护层，并且涉及其制备方法。

氨吡啶(4-氨基吡啶)可逆地抑制神经细胞中的大量钾通道。活性成分保持神经的动作电位并且因此可抑制患者中多发性硬化症(MS)的神经症状；尤其是，可通过用氨吡啶治疗来改善对行动能力的破坏。

多发性硬化症是中枢神经系统的慢性炎症性疾病，其会侵害大脑、脊髓或视神经。这种疾病的起因被认为是自身免疫反应。身体的炎症和免疫细胞错误地攻击身体自身的组织。这导致神经纤维(髓鞘)的包膜层的破坏并对神经纤维自身产生损害，结果是神经刺激在受影响的纤维中传递较差。在其正常功能中，包膜层类似于电缆的绝缘层围绕神经轴突，并且对于确保神经脉冲以适当的速度到达期望的位置是必要的。如果包膜层损坏，这就不再可能。

氨吡啶尤其在美国、澳大利亚和德国被批准作为用于治疗多发性硬化症的药物。该药物以商品名以片剂形式销售，通常必须每天服用两次，剂量为10mg。这种给药形式的缺点是患者必须定期服用片剂，并且难以在体内实现均匀的活性成分水平。

近些年，透皮治疗系统(TTS)作为给药形式广泛用于治疗多种疾病的普遍，因为它们与常规的给药形式相比具有优势。这些优势尤其在于精确和恒定地释放活性成分，这对于实现血浆中活性成分的恒定浓度是必要的。另外，可避免首过效应(First-Pass-Effekt)并可提高依从性，因为患者不必定期服用片剂。与其它局部施用系统例如软膏或乳膏相比，透皮治疗系统的优势在于，它们可在精确的区域上、并因此精确剂量地施用，并且没有软膏意外擦除和污染其它皮肤位置的风险。另外，软膏或片剂必须定期施用，因为其通常不可能实现活性成分的延迟释放。

多年来，认为在透皮治疗系统中使用活性成分是没有问题的，并因此认为这种施用形式可用于各种活性成分。然而，近年来被证实有误，因为活性成分通过皮肤的分子运输构成限制因素。对于许多活性成分而言运输通过角质层的外皮层太缓慢，使得不能够实现有效的释放和因此活性成分在血浆中的有效浓度。在商业水平上，因此通过透皮治疗系统释放活性成分仅限于少数非常强效的活性成分。可在例如Wiedersberg等人J.ControlledRelease，190(2014)第150-156页发现这方面的综述。

JP 2015 110 539中描述了含有4-氨基吡啶作为活性成分的透皮治疗系统。透皮治疗系统在压敏粘合性储库层中含有5至20重量％氨吡啶，然而基质聚合物应具有相对于活性成分而言0.13的最小羧酸根含量。与例如具有羟基基团的基质聚合物相比，活性成分改进的稳定性应由羧基基团产生。另外，对于含有羟基基团的基质聚合物而言，观察到随时间释放速率的剧烈波动。

上述教导的问题在于，在释放系统中非常高的活性成分浓度(5至20重量％)。这是由基质聚合物中的羧基基团引起的，羧基基团在一方面确实允许改进活性成分在基质聚合物中的溶解度(通过与胺单元形成盐)，但是在另一方面阻碍活性成分向皮肤的完全释放，使得即使TTS仍含有大量的活性成分，而未达到药学有效的释放水平。

在透皮治疗系统中，高活性成分含量与缺点有关。这些缺点在于，在制备中需要更多活性成分，并且用过的贴剂仍含有相对大量的必须被处理的活性成分。另外，还出于药物安全性的原因，在透皮治疗系统中力求避免高的活性成分含量。因此，具有低活性成分含量的透皮治疗系统将更经济、对环境更友好并且更安全。

因此，本发明的目的是开发用于释放氨吡啶的透皮治疗系统，其活性成分含量低，并且其中在预期释放时间段内从TTS尽量释放氨吡啶。