[发明专利]（2S）-2-［（1H-吡唑-1-基）甲基］-1,3-噁嗪烷衍生物的制备方法

说明书

提供（2S）‑2‑［（1H‑吡唑‑1‑基）甲基］‑1,3‑噁嗪烷衍生物的新的制备方法。具体地，提供式（1）所示的（2S）‑2‑［（1H‑吡唑‑1‑基）甲基］‑1,3‑噁嗪烷衍生物的制备方法，其包含3‑氨基丙烷‑1‑醇与乙醛酸的反应。

技术领域

本发明涉及作为具有食欲肽（以下有时也记作OX）受体拮抗作用的化合物有用的（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物的制备方法。另外，本发明涉及在其制备工序中制备的新的中间体化合物。

背景技术

食欲肽是由在下丘脑外侧区特异性表达的食欲肽前体剪接的神经肽。迄今为止，确定了由33个氨基酸形成的OX-A和由28个氨基酸形成的OX-B，它们均深度参与睡眠/觉醒模式的调节、摄食的调节。

OX-A和OX-B均作用于OX受体。对于OX受体而言，已知迄今为止OX1和OX2受体这2种亚型被克隆，它们均是主要在脑内表达的7次跨膜G蛋白偶合型受体。OX1受体与G蛋白亚类中的Gq特异性地偶合，另一方面，OX2受体与Gq和Gi/o偶合（参照非专利文献1和非专利文献2）。

根据OX受体的亚型的不同，组织分布有所不同，OX1受体在作为去甲肾上腺素能神经的起始核的蓝斑核中高密度表达，OX2受体在作为组胺能神经的起始核的结节乳头体核中高密度表达（参照非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5）。在作为血清素能神经的起始核的脊核、或作为多巴胺能神经的起始核的腹侧被盖区观察到OX1受体和OX2受体这两者的表达（参照非专利文献3）。食欲肽神经投射到脑干和下丘脑的单胺能神经系统，对于这些神经带来兴奋性的影响，进而在与REM睡眠的控制有关的脑干的乙酰基胆碱能神经中也观察到OX2受体的表达，对于这些神经核的活性也造成影响（参照非专利文献3和非专利文献4）。

近年来，OX1及OX2受体与睡眠/觉醒调节的关联受到瞩目，研究了具有OX受体拮抗作用的化合物的有用性。在大鼠的脑室内施与OX-A时，确认了自发活动量的亢进（参照非专利文献6和非专利文献7）、刻板行为的亢进（参照非专利文献7）、觉醒时间的延长（参照非专利文献6）等。由OX-A的施与导致的REM睡眠时间的缩短作用通过OX受体拮抗物质的前处理而被完全拮抗(参照非专利文献8）。进一步地，报道了通过施与可口服的以相同程度拮抗OX1和OX2受体的物质，导致运动量的减少、睡眠潜伏期的缩短、non-REM睡眠量和REM睡眠的增加（参照非专利文献9和非专利文献10）。

公开了具有OX受体拮抗作用的式（1）所示的化合物、（2S）-（2-｛［3-（5-氟吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基］甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）［5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基］甲酮水合物（参照专利文献1）。

[化学式1]

公开了上述式（1）所示的与OX1结合的化合物及其合成中间体的合成法（参照专利文献1、2、3）。作为该化合物的制备方法，有下述所示的方法（专利文献3）。

[化学式2]

（式中，R′¹表示羧酸的保护基。R′²表示-B（OR′³）（OR′⁴）所示的基团（其中，R′³和R′⁴相同或不同，表示烃基，另外，R′³和R′⁴可与氧原子和硼原子一起形成环状基团。）。X是指卤素原子。）

即，上述方案中所示的式（1）的以往的制备方法的特征在于，由乙醛酸酯合成1,3-噁嗪烷-2-甲酸酯，与5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰氯反应后，将酯还原，经过采用了酶反应的光学拆分，由此合成式（1）的化合物。