[发明专利]用于修饰蛋白质的内质网加工的方法

说明书

本公开文本提供了用于修饰蛋白质的内质网运输的组合物和方法。本文还公开了用于通过升高受试者体内GRP94的细胞外分泌水平来在所述受试者中治疗癌症和/或增强癌症或病毒免疫疗法的方法。此类方法包括向所述受试者给予有效量的4‑PBA和/或选自甲氧基‑PBA、3‑PPA、5‑PVA、羟基‑PPA、羟基‑PBA和甲苯基‑BA的4‑PBA类似物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月19日提交的美国临时申请号62/508,615的权益和优先权，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明技术总体上涉及用于修饰蛋白质的内质网运输的组合物和方法。本文还公开了用于在有需要的受试者中治疗癌症和/或增强癌症或病毒免疫疗法的方法，其包括升高所述受试者体内GRP94的细胞外分泌水平。

背景技术

提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献均不被承认是本文公开的组合物和方法的现有技术。

天然货物蛋白可以在COPII包被的囊泡中离开内质网(ER)，然而ER驻留和错误折叠的蛋白质基本上维持在ER内，并且无法包装在囊泡中。

蛋白质保留在ER中的候选机器包括p24家族蛋白。这些高度保守的跨膜蛋白作为COPI和COPII囊泡的丰富成分在ER和高尔基体膜之间连续循环。p24基因的突变导致秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中错误折叠的蛋白质的ER后运输。酵母中p24基因的缺失导致错误折叠的蛋白质和分子伴侣逃脱ER，并且后者被分泌到细胞外培养基中。这些影响可能部分归因于基因敲除株中的慢性未折叠蛋白应答(UPR)。

发明内容

在一方面，本公开文本提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者给予有效量的4-PBA、式I的化合物和/或选自甲氧基-PBA、3-PPA、5-PVA、羟基-PPA、羟基-PBA和甲苯基-BA的4-PBA类似物。口服、局部、鼻内、全身、静脉内、皮下、腹膜内、皮内、眼内、离子电渗、透粘膜或肌内给予4-PBA、所述式I的化合物和/或所述4-PBA类似物。在一些实施方案中，所述受试者的一种或多种细胞处于内质网(ER)应激下。在某些实施方案中，处于ER应激下的所述一种或多种细胞是癌细胞。另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，4-PBA、所述式I的化合物和/或所述4-PBA类似物与COPII蛋白结合。

另外地或可替代地，在一些实施方案中，所述方法包括分开、顺序或同时给予一种或多种检查点抑制剂和/或一种或多种免疫系统刺激物。所述一种或多种检查点抑制剂可以靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4。在一些实施方案中，所述检查点抑制剂选自伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗、皮地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、MPDL3280A、MDX-1105、MEDI-4736、阿瑞鲁单抗(arelumab)、替西木单抗(tremelimumab)、IMP321、MGA271、BMS-986016、利丽单抗(lirilumab)、乌瑞鲁单抗(urelumab)、PF-05082566、IPH2101、MEDI-6469、CP-870,893、莫加珠单抗(Mogamulizumab)、伐立鲁单抗(Varlilumab)、加利昔单抗(Galiximab)、AMP-514、AUNP 12、吲哚莫德(Indoximod)、NLG-919、INCB024360(Incyte)及其任何组合。