[发明专利]化合物、合成中间体、用途、药物组合物以及神经调节治疗方法

说明书

本发明属于药学、医学、化学和生物技术领域。本发明的化合物是一种肽，并且与最相似的肽类化合物相比，显示出令人吃惊的稳定性且易于处理。本发明的药物组合物包含所述肽类化合物，并且即使当口服给药时，也显示出令人吃惊的治疗结果。在一些实施方案中，与血加压素和大麻二酚的效果相比，本发明组合物的给药提供了优异的治疗结果。在一些实施方案中，在惊厥的治疗性和预防性治疗、疼痛阈值的调节和重要的神经保护中，本发明组合物的口服给药在神经调节方面提供了显著的且令人吃惊的结果，还大大减少了多发性硬化的临床症状。

技术领域

本发明属于药物科学、医学、化学和生物技术领域。更具体而言，本发明描述了一种化合物及其用于制备具有诊断和/或治疗价值的配体的用途，制备具有药用价值的化合物中的合成中间体，化合物用于制备药物的用途，含有所述化合物的药物组合物和治疗方法。本发明的化合物为肽类化合物，并且与更密切相关的肽类化合物相比，显示出令人吃惊的稳定性且易于处理。本发明的药物组合物包含所述肽类化合物，并且即使口服给药也显示出令人吃惊的治疗结果。在一些实施方案中，与血加压素(hemopressin)和大麻二酚的效果相比，本发明组合物的给药提供了优异的治疗结果。在一些实施方案中，在癫痫发作的治疗性或预防性治疗、疼痛阈值的调节和重要的神经保护中，本发明组合物的口服给药提供了重要且令人吃惊的结果，大大减少了多发性硬化的临床症状。

背景技术

本发明的肽类化合物在极端温度下令人吃惊地稳定，不会引起原纤维形成问题，并且在制备具有药用价值的产品(包括用于诊断的配体和药物组合物)时易于处理。

最接近本发明的肽类化合物为血加压素及其具有生物活性的大尺寸变体。然而，血加压素存在技术困难，如不稳定性和倾向于形成原纤维，这限制了它在药物制剂中的应用(Bomar MG&Galande AK，Modulation of the cannabinoid receptors by hemopressinpeptides.520-524)。这些局限性已经降低了对血加压素的初始热情：其天然的聚集/原纤维形成的倾向大大限制了在合成、药物制备和治疗用途中可能的浓度范围。同一文献(Bomar&Galande)甚至推测，血加压素自组装可能在生理上相关，并且可能具有潜在的致病性或神经毒性，类似于与阿尔茨海默病、帕金森氏病和II型糖尿病相关的淀粉样肽原纤维。

鉴于最接近的背景，本发明的结果是令人吃惊的，而且本发明人在文献中没有发现关于本发明的肽类化合物将比血加压素更稳定和更易于操作的任何报道或暗示，因此在此方面，本发明具有预料不到的改进和预料不到的重要性。

大麻素系统(其包含CB1和CB2受体及其内源性配体)作用于多种代谢功能，包括控制食物摄入、能量和/或脂质代谢、调节肠动力、免疫系统，钙循环平衡等。大麻素受体在脑中广泛表达，包括皮质、海马、杏仁核、垂体和下丘脑。CB受体，特别是CB1，已经在许多外周器官和组织中被鉴定出，包括甲状腺、肾上腺、生殖器官、脂肪组织、肝脏、肌肉和胃肠道。

Bomar&Galande的文章还显示，N-延长形式的血加压素(例如RVD-Hp、VD-Hp)，已对CB1受体表现出了激动剂作用，因此，仅两个或三个氨基酸的差异就会干扰所述肽表现出拮抗还是激动作用，从而对CB1产生相反的作用。此外，不同已知肽的信号通路与由G蛋白介导的经典途径不同，使得根据目前已有的文献报道进行的外推均是不可靠的。就CB2受体而言，类似的冲突作用也可能发生。

文献还清楚地显示，虽然血加压素和所述已知的尺寸延长的变体具有治疗活性，但是尺寸小于6个氨基酸的肽类化合物不能提供治疗效果(Szlavicz et al.，2015；Dvorácskóet al.，2016；Bomar&Galande，2013；Bauer et al.，2012)。

相比之下，本发明令人吃惊地证明了：除了在血加压素和尺寸延长的变体的已知用途中提供更强烈的治疗效果外，其还提供了以前不知道或未暗示的其他用途。此外，肽尺寸的小变化不仅会导致治疗效果的实质性和预料不到的变化，而且还可能导致完全没有效果。