[发明专利]具有改善的稳定性、增强的免疫原性和降低的反应原性的免疫原性组合物及其制备方法

说明书

免疫原性组合物及其制备方法，免疫原性组合物包含白喉类毒素抗原(D)、破伤风类毒素(T)抗原、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、灭活的全细胞百日咳博德特氏菌(wP)抗原、缀合至载体蛋白的B型流感嗜血杆菌(Hib)荚膜糖、灭活脊髓灰质炎病毒(IPV)抗原、以及还有一个或更多个抗原。一种全液体组合疫苗，其显示出改善的免疫原性、降低的反应原性和改善的稳定性。改进的甲醛灭活方法、分别吸附到磷酸铝佐剂上的白喉类毒素抗原(D)、破伤风类毒素(T)抗原和乙型肝炎(HepB)表面抗原的改善的吸附特性、最小的总铝含量(Al³⁺)、以及2‑苯氧基乙醇(2‑PE)作为防腐剂的优化的浓度。

技术领域

本公开涉及生物技术领域，更具体地，本公开涉及包含一组抗原/免疫原的组合疫苗组合物及其制备方法。本公开还涉及组合疫苗生产领域中的改进方法。

背景技术

可以提供针对多种疾病的免疫原性的组合疫苗总是比单价疫苗更具优势，这是因为组合疫苗通过减少单独接种的次数而减少了注射次数、减少了与多次肌肉注射相关联的并发症、降低了给药和生产成本、降低了储存成本、降低了延迟或错过接种的风险、并且改善了患者依从性。此外，与需要重构的疫苗相比，组合疫苗的全液体制剂具有明显的优势。发现全液体疫苗的平均制备时间几乎是非全液体疫苗的一半。在同一项研究中，几乎所有的医护人员(97.6％)表示，他们在日常实践中更喜欢使用全液体疫苗。(参考文献：Soubeyrand B等人；使用全液体和非全液体的儿科六价疫苗的制备时间的评估；时间和运动的研究；疫苗2015；33:3976-82)。

目前已知的和可用的组合疫苗可能不包含呈适当的免疫原形式的适当抗原的适当制剂，以在易感人群中在一次注射中针对若干疾病而实现期望水平的安全性、效力和免疫原性。仅用少量附加抗原就能产生的不同疫苗组合的数量是相当大的。通过向DTwP或DTaP中添加1种-4种其他抗原组分(例如HIB(冷冻干燥或液体)、HBV、IPV、HAV)，可以产生44种可能的不同疫苗组合。如果考虑来自不同制造商的单个组分，则数量将增加到数千。由于必须单独开发每种新的组合疫苗(考虑到不同来源的组分差异)，以证明其安全性、稳定性、兼容性和效力，因此开发所有这些疫苗成为一项艰巨的任务。

组合疫苗的抗原：

白喉抗原和破伤风抗原

白喉和破伤风分别是由白喉杆菌和破伤风梭菌引起的急性感染。在这两种情况下，这些细菌的强效外毒素是造成临床疾病的原因。提供抗这些细菌的保护的疫苗包含这些毒素，所述这些毒素经过化学修饰，因此不再有毒但仍具有抗原性。白喉和破伤风毒素是通过在含有牛提取物的培养基中培养白喉棒状杆菌和破伤风梭菌而产生的。使用以下处理来使毒素灭活以制备类毒素[白喉类毒素(D)和破伤风类毒素(T)]，所述处理包括加热、UV、福尔马林/甲醛、戊二醛、乙酰乙撑亚胺等。有关牛海绵状脑病(BSE)、可传染性海绵状脑病(TSE)、克雅氏病(CJD和变体CJD疾病)的担忧可能源于在含有通过疫苗传播的牛提取物的生长培养基中使用的动物组分。(参考文献：《世界卫生组织关于与生物和医药产品有关的传染性海绵状脑病的准则》；2003&EMEA/CPMP/BWP/819/01；2001年4月24日)。

百日咳抗原

在20世纪40年代，由化学和热灭活的百日咳博德氏菌构成的全细胞疫苗的引入大大降低了百日咳博德氏菌引起的百日咳发病率。