[发明专利]可用作A2A受体拮抗剂的三唑并三嗪衍生物

说明书

本发明揭示了可作为A2A受体拮抗剂的如式(1)所示的三唑并三嗪衍生物。式(1)所示的化合物及其药物组合物可用于治疗与A2A受体功能亢进有关的疾病，例如某些类型的癌症。本发明也揭示了式(1)所示的化合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及可用作A2A受体拮抗剂的三唑并三嗪衍生物。本发明还涉及这些化合物及其药物组合物的制备方法。所述化合物及其药物组合物可用于治疗或预防与A2A受体的异常高活性有关的疾病，例如由A2A受体介导的免疫耐受型癌症和相关的细胞异常增殖。

背景技术

腺苷是一种天然存在的嘌呤核苷，能够调节各种生理功能。腺苷能与G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员的嘌呤受体结合，其中包括腺苷A1、A2A、A2B和A3受体(A1R、A2AR、A2BR和A3R)。其中腺苷A2A受体(A2AR)能够以一种刺激的方式与腺苷酸环化酶偶联，从而诱导经典第二信使的信号途径，包括生成环磷酸腺苷(cAMP)(Current Medicinal Chemistry.2014，21，3918-3935)。A2AR能够在中枢神经系统和周围组织中介导腺苷发挥多种生理作用。A2AR与多巴胺D2受体在基底神经节的功能性相互作用促使人们数十年来进行A2AR拮抗剂作为治疗帕金森疾病药物的研究。A2AR拮抗剂的其它医疗应用还包括认知增强、神经保护以及止痛。最近的研究表明，对A2AR的抑制还可以是癌症治疗的有效方法(Computational andStructural Biotechnology Journal.2015，15，265–272)。

研究表明，A2AR可以保护肿瘤不受到抗肿瘤T细胞和其它免疫细胞的攻击(PNAS.2006，103，No.35，13132-7)。免疫系统有一系列的调节机制来避免组织受到自身免疫或对病原体的免疫反应的损害，包括内在性机制(例如胸腺中的负选择)和外围性机制(例如免疫删除、无免疫反应和调节性T细胞的有效运用等)，这些机制都有助于建立自身免疫耐受。这些保护性机制包括受到活化的免疫反应中的淋巴细胞上调的各种抑制性受体。这些抑制性受体及其相关的信号网络被称为“免疫检查点通路”，这种负反馈机制对保护组织免受免疫伤害起着至关重要的作用。不过，尽管免疫检查点通路所产生的负反馈回路在调节过度免疫反应方面非常重要，但癌症却会使这个负反馈回路的运行失去应有的调节，并为肿瘤的免疫逃避提供了有效的途径。在众多的负反馈信号通路中，腺苷信号通路就是其中之一。通过抑制免疫反应，它能够有效地保护自身组织免受免疫损伤。

胞外腺苷可以通过结合腺苷受体(包括A1R、A2AR、A2BR和A3R)进行信号传导(DrugDev.Res.1996,39,243–52)。由于A2AR和A2BR在多种免疫细胞和内皮细胞上都有表达,胞外腺苷通过A2AR(高亲和力)和A2BR(低亲和力)所传递的腺苷信号在免疫应答过程中对组织的自身保护十分有效(Autoimmunity.2007,40,425–32；Handb.Exp.Pharmacol.2009,193,399–441；Cancer Discov.2014,4,879–88)。特别是,由于腺苷对A2AR具有更高的亲和力,以及A2AR在众多的免疫细胞中都高表达,对免疫反应的这种自身保护大多通过A2A腺苷受体完成(Nature.2001,414,916–20)。