[发明专利]包含弱酸药物的脂质体组合物及其用途

说明书

本发明涉及包含弱酸药物的医药组合物，其中使用碳酸氢盐以达到将药物高度并入脂质体中以及更佳的治疗功效。亦揭露使用本文揭露的医药组合物来治疗呼吸系统疾病的方法。

相关申请案的交互参照

本申请主张2017年7月24日提交的美国申请案No.62/536,034和2017年12月6日提交的美国申请案No.62/595,207的权益，其全部揭露内容并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及具有高药物包覆率或装载的医药组合物、其制造方法及本文揭露的医药组合物的用途。

先前技术

脂质体是藉由包含内部水性介质的脂质双层形成的囊泡。脂质体已经用作各种治疗剂的载体，以提供改善的递送特性，例如增强血液循环时间、减少细胞毒性、持续释放药物以及将特定药物递送到选定的组织。当利用脂质体进行治疗药物的递送时，需要较高的药物包覆率。

目前，许多药物装载方法可用于将药物并入脂质体中。对于弱酸药物而言，例如在美国专利No.5,939,096中，已揭露用于药物装载的具有内部较高/外部较低(higherinside/lower outside)的pH梯度的脂质体。pH梯度藉由弱酸盐，包含例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸及其取代的衍生物的羧酸来建立。WO 96/25147中揭露利用碳酸氢盐进行药物装载。然而，后来的研究提出在脂质体制剂中使用碳酸氢盐会导致气体堆积，其会破坏和使脂质体不稳定，并且引起过早的药物释放(Nahire et al.pH-triggered echogenicityand contents release from liposomes,Mol Pharm.2014 Nov 3；11(11):4059-68；以及Chen et al.A thermoresponsive bubble-generating liposomal system fortriggering Localized Extracellular Drug Delivery,ACS Nano.2013 Jan 22；7(1):438-46)，由于其对脂质体的破坏性和不稳定作用，而建议应避免以碳酸氢盐作为装载剂。

关于使用习知脂质体的弱酸药物仍存在许多问题未解决，其包含药物装载不佳以及控制释放速率不佳。对具有高药物装载效率以增加治疗效率的脂质体悬浮液的需求仍未被满足。本发明解决此需求和其他需求。

发明内容

在一个实施例中，本发明揭露包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且药物与碳酸氢盐的摩尔比是为约0.1：1至1：1。

本发明的另一个实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且碳酸氢盐的浓度是约50mM至小于约1000mM。

本发明的第三实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和弱酸药物，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且外部介质的pH是高于弱酸药物的pKa。

本发明的第四实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素(prostacyclin)，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且前列腺环素和碳酸氢盐的摩尔比为约0.1：1至约1：1。

本发明的第五实施例提供包含一或多个脂质体的医药组合物，脂质体包含(a)包含至少一囊泡形成脂质的脂质双层；以及(b)在脂质双层内的内部水性介质，其包含碳酸氢盐和前列腺环素，其中脂质体悬浮在外部介质中，并且碳酸氢盐的浓度是约50mM至小于约1000mM。