[发明专利]用于治疗与UV诱导的损伤相关的疾病的磺酰脲化合物

说明书

本发明涉及磺酰脲化合物，其用于治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病，其中待治疗的个体表达酶活性mutY同源物(MUTYH)，其中磺酰脲化合物优选为醋磺己脲或其衍生物，或格列美脲或其衍生物。本发明还涉及包含磺酰脲化合物的药物组合物，其用于治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病。此外，本发明还提供了用于鉴定在表达酶活性MUTYH的个体中治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病的化合物的筛选方法。本发明还涉及在治疗与UV诱导的DNA损伤相关的疾病期间监测个体中治疗成功的方法和鉴定对用磺酰脲化合物治疗有响应的个体的方法。

本发明涉及磺酰脲化合物，其用于治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病，其中待治疗的个体表达酶活性mutY同源物(MUTYH)，其中磺酰脲化合物优选为醋磺己脲或其衍生物，或格列美脲或其衍生物。本发明还涉及包含磺酰脲化合物的药物组合物，其用于治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病。此外，本发明还提供了用于鉴定在表达酶活性MUTYH的个体中治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病的化合物的筛选方法。本发明还涉及在治疗与UV诱导的DNA损伤相关的疾病期间监测个体中治疗成功的方法和鉴定对用磺酰脲化合物治疗有响应的个体的方法。

生物体已经进化出DNA修复途径的纲要，以处理一系列不同类型的DNA损伤，来维持基因组完整性并防止细胞死亡和疾病。核苷酸切除修复(NER)是最通用和灵活的DNA修复途径之一，因为它能够处理广泛的结构上不同的DNA损伤。这种途径修复紫外(UV)辐射诱导的损伤，其通常为环丁烷-嘧啶二聚体(CPD)，但也有6-4嘧啶-嘧啶酮光产物(6-4PP)的形式，并且还除去其它庞大加合物[Marteinn等人(2014)，Nat Rev Mol Cell Biol，15：465-81]。在UV暴露时CPD迅速形成，并且如果未修复，则导致胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变突变，其与黑素瘤有关[Lo等人(2014)，Science，346：945-9]。NER由两个主要亚途径组成：转录偶联修复(TC-NER)，其在活性基因的转录链上起作用，并使RNA聚合酶II参与识别DNA损伤；和全基因组修复(GG-NER)，其修复基因组其它区域的损伤，包括活性基因的被抑制的非编码区和非转录链[Fousteri等人(2008)，Cell Res18：73-84]。迄今为止，NER是唯一已知的修复哺乳动物细胞中UV诱导的DNA损伤的DNA修复途径。

磺酰脲化合物是用于医药和农业的有机化合物。其中一些是抗糖尿病药物，因为它们增加胰岛素从胰腺β细胞的释放。醋磺己脲属于磺酰脲类化合物，并且用于治疗2型糖尿病。WO 2014/164730描述了用于在具有恶性肿瘤例如癌症的遗传易感性的患者中预防这种恶性肿瘤例如癌症的醋磺己脲，其中所述易感性涉及引起特别是MUTYH中的功能丧失或功能降低的突变。

NER作为DNA损伤修复途径的重要性通过以下事实而突出，即该途径内的突变引起具有不同临床表现的若干种疾病，包括着色性干皮病(XP)、科凯恩综合征(CS)、UV-敏感综合征(UVSS)和毛发硫性营养不良(TTD)。所有患者都显示出增强的对阳光的敏感性。特别地，XP患者更易于发生皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑素瘤的几率超过1,000倍。此外，这些患者中的20％患有神经变性(neurodegeneracy)的典型神经病学症状。目前，在本领域中还没有对NER缺陷患者的治愈性疗法。本领域仅需要提供对此类患有UV诱导的DNA损伤的患者的治疗选择。

因此，本发明的技术问题是提供用于在NER缺陷个体中治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病的化合物和/或组合物。

通过提供权利要求中表征的实施方案解决了该技术问题。因此，本发明涉及以下项目：

1.磺酰脲化合物，其用于治疗和/或改善与UV诱导的DNA损伤相关的疾病，其中待治疗的个体表达酶活性mutY同源物(MUTYH)，并且其中所述磺酰脲化合物具有式I的结构：

其中

X是任选被-NH₂取代的亚苯基，