[发明专利]制备药物递送组合物的方法

说明书

本发明涉及制备药物递送组合物的方法，其包括以下步骤：a)制备包含药物和第一聚合物的母料，包括(i)挤出所述第一聚合物，其中所述第一聚合物的熔融温度低于140℃；和(ii)在所述第一聚合物的挤出期间引入所述药物，其中以所述母料的总重量计，药物含量为0.1％至90％；以及b)在所述药物递送组合物的生产期间将所述母料引入基于聚合物的基质中，其中步骤a)在所述第一聚合物处于部分或完全熔融状态的温度下进行，并且步骤b)在所述第一聚合物和所述基于聚合物的基质的至少一种聚合物都处于部分或完全熔融状态的温度下进行。

技术领域

本发明涉及制备药物递送组合物的方法，所述药物递送组合物包含被包括在、且优选被包埋在基于聚合物的基质中的至少一种药物。更具体地，本发明涉及含有大量药物的母料用于制备包含受控量药物的药物递送组合物的用途。本发明还涉及用所述药物递送组合物制成或由所述药物递送组合物成形的药物递送装置，优选为医疗装置。

背景技术

用于药物的递送组合物在医学领域中是众所周知的。其中，已经开发了允许以或多或少的受控速率在体内释放药物的药物递送装置。最通常情况下，药物与用作药物运载体的聚合物结合。例如，存在由可生物降解的聚合物组成的递送装置，其中药物被涂覆在聚合物结构的外表面上。或者，一些递送装置由聚合物结构构成，其中通过使用溶剂来掺入药物。溶剂的使用限于掺入在可溶解聚合物的溶剂中可溶的药物。例如，仅溶于水的药物不能掺入非水溶性聚合物中，例如用于需要特殊机械性能的应用例如用于缝线、组织工程支架(scaffold)等的那些。掺入的药物量还限于溶解度阈值。而且，在医学领域中只可使用少数溶剂。此外，使用溶剂的生产过程慢且质量要求高。实际上，这种生产方法包括干燥溶剂和清洁组合物以确保最终装置中完全不存在任何痕量溶剂的步骤。通常也批量实现生产，它们中的每个都需要严格的质量控制。一些其它药物递送装置由聚合物结构构成，所述聚合物结构包括孔，所述孔填充有可渗透药物通过的液体。然而，多孔聚合物的使用不会导致药物均匀地分配到聚合物结构中，也不会导致含量均一性。这些装置不包括使用固体药物，其另外需要液体介质或载体来扩散药物。

还已知通过热熔挤出将药物分散到聚合物结构中。热熔挤出允许制备各种各样的剂型和制剂，例如颗粒、球粒、片剂、眼科插入物、植入物、内支架(stent)或透皮系统。与基于溶剂的生产方法相比，这显示出若干优点，包括连续工艺和无需使用必须使用昂贵且费时的步骤来去除的溶剂。然而，热熔挤出涉及可能影响药物活性的热处理。并且，使药物至少部分失活的温度可以根据药物的性质和/或挤出条件而变化。此外，到目前为止，只能通过热熔挤出来分散小的药物，例如寡肽(例如，醋酸戈舍瑞林1269g/mol，美拉诺坦1024g/mol)。实际上，热工艺不适用于诸如蛋白质等热敏性药物(Maniruzzaman等,2012“A reviewof hot-melt extrusion:process technology to pharmaceutical products”；Stankovic等,2014“Innovative platform technologies for stabilization andcontrolled release of proteins from polymer depots”)。另外，当必须引入少量药物时，通过热熔挤出很难获得准确的药物剂量。

因此，仍然需要一种制备药物递送组合物的方法，该方法既可控制药物的剂量，又可将药物均匀地分配到整个聚合物结构中，而不损害药物在组合物中的活性，并适用于所有药物，无论其溶解度、大小和热敏性如何。

附图说明

图1：通过本发明的方法生产的包含PLGA和5％或10％纳曲酮的药物递送组合物的PLGA降解和纳曲酮释放。

图2：通过本发明的方法生产的包含PLGA和10％溶菌酶的药物递送组合物的PLGA降解和溶菌酶活性释放。

发明内容