[发明专利]野靛碱盐

说明书

制备野靛碱盐并将其并入稳定的药物组合物中，包括含有乳糖的组合物。通过在加热下将酸原液加入野靛碱溶液中，然后冷却至环境温度来制备盐。该盐和组合物适合用于治疗烟碱成瘾。

本发明涉及新型的野靛碱盐、制备它们的方法、含有它们的药物组合物及其用途。

背景技术

野靛碱是吡啶酮类生物碱，已知为有效的烟碱乙酰胆碱受体激动剂。在药理学上，野靛碱表现出与烟碱的高度相似性。许多研究表明，野靛碱在治疗烟碱成瘾中是有用的。

一种含有野靛碱的药物戒烟产品已经在品牌下商业化了许多年。产品以包含1.5mg为游离碱的野靛碱的口服给药的片剂形式销售。虽然该产品已被证实是有效的并已取得商业上的成功，但该产品的批准的保质期是两年。

如本领域技术人员所认识到的，尽管对于医药产品两年的保质期一般是可接受的，但它确实在及时包装、运输和交付产品给用户方面对制造商和供应链施加了压力，也增加了如果超出给定保质期就会浪费库存的风险。此外，在产品要运往较高温度或较高湿度气候的地区(例如ICH气候区III和IV)的情况下，则可能需要额外的包装或气候控制以保护产品并维持保质期。

现有技术中提出了许多用于含野靛碱的产品的制剂方案。

例如，EP1586320公开了一种用于口服给药的野靛碱的固体剂型制剂。该制剂包含野靛碱游离碱、乳糖、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁和薄膜包衣。给出了野靛碱的量和乳糖:微晶纤维素的比例的具体的数值范围，据说这样的组合可提供其中活性物质均匀分布的片剂。实施例中给出了稳定性测试的结果。EP1586320只考虑了野靛碱的游离碱，而没有考虑野靛碱盐。

WO2014/076680涉及包含微粉化野靛碱和辅助赋形剂的硬胶囊形式的固体剂型。包含均匀分散的活性成分的加入到硬明胶胶囊的粉末状物质的均质体的形成，在不使用增加湿度和温度的情况下制备，据说可确保整个工艺流程中野靛碱的稳定性。WO2014/076680讨论了野靛碱活性成分和乳糖之间的不相容性，并指出乳糖可能会使含有野靛碱的片剂不稳定，因为乳糖分子中存在羧基，其在化学上不是完全惰性的，且可能会导致美拉德反应。未考虑野靛碱盐。

从WO2017/134468中已知野靛碱的琥珀酸盐。该盐可配制成稳定的药物组合物，该药物组合物包含野靛碱的琥珀酸盐和药学上可接受的载体，该载体可以为例如一水合乳糖或无水乳糖。结果表明，这样的组合物的稳定性优于野靛碱游离碱和乳糖的组合物。

众所周知，形成野靛碱盐具有挑战性，且目前还没有含有野靛碱盐的商业制剂。如下所示，野靛碱不能与普通盐前体物(诸如乙酸和苯甲酸)形成稳定的盐，如下所示。然而，令人惊讶的是，本发明的发明人已经发现，当盐选自野靛碱的甲磺酸盐；野靛碱的龙胆酸盐；以及野靛碱的马来酸盐时，可以实现野靛碱的稳定盐。这样的稳定盐为将野靛碱配制成稳定的药物组合物提供了额外的选择。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了选自野靛碱的甲磺酸盐；野靛碱的龙胆酸盐；以及野靛碱的马来酸盐的野靛碱盐。这类盐可以与乳糖或其他常见的药物载体一起配制，以提供用于治疗的组合物，例如用于烟碱成瘾的治疗。

本发明的盐是结晶盐。

在本发明的实施方式中，野靛碱的甲磺酸盐、龙胆酸盐或马来酸盐可以以溶剂化物或水合物的形式存在。

在本发明的第二方面，提供了用于制备选自野靛碱的甲磺酸盐；野靛碱的龙胆酸盐；以及野靛碱的马来酸盐的野靛碱盐的方法，包括：

(i)制备选自甲磺酸、龙胆酸和马来酸的酸盐前体物第一溶液；

(ii)制备野靛碱第二溶液；

(iii)将所述酸盐前体物溶液添加到所述野靛碱溶液中；

(iv)将步骤(iii)中获得的溶液在高温下保持固定的时间；