[发明专利]治疗骨髓增生异常综合征的方法

说明书

本公开提供了在未使用选自低甲基化剂(HMA)和来那度胺或两者的药剂治疗的受试者中治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的端粒酶抑制剂，诸如例如伊美司他或伊美司他钠。在一些情况下，所治疗的受试者被分类为低或中度‑1IPSS风险MDS受试者和/或患有红细胞生成刺激剂(ESA)复发性/难治性MDS。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请号62/538,315(2017年7月28日提交)、美国临时申请号62/595,329(2017年12月6日提交)和美国临时申请62/685,542(2018年6月15日提交)的优先权，将各自的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经通过ASCII格式电子提交，并且通过引用将其全部内容并入文中。所述ASCII副本创建于2018年6月19日，名为JBI5134WOPCTl_SL.txt，大小为573字节。

发明领域

本申请涉及使用端粒酶抑制剂在未用过低甲基化剂、来那度胺或两者治疗的患者中治疗骨髓增生异常综合征(例如IPSS低和中度-1风险非-del(5q)MDS)。

发明背景

A.骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组症状，其包括血液和骨髓癌。它们还包括诸如难治性贫血、伴有过量母细胞的难治性贫血、伴有多谱系发育异常的难治性血细胞减少、伴有单谱系发育异常的难治性血细胞减少和慢性粒单核细胞白血病。MDS是血液医学病况的集合，其涉及骨髓类血细胞的无效产生。在MDS中，未成熟的血液干细胞(母细胞)不会变成健康的红细胞、白细胞或血小板。母细胞在骨髓中死亡，或者在进入血液后不久死亡，从而在骨髓中使健康的白细胞、红细胞和/或血小板形成的空间较小。

MDS主要影响老年人，并且特征在于贫血和其他血细胞减少症和白血病转化的高风险(Cheson等人,Blood 2006；108:419-425)。在临床实践中，当原本无法解释的贫血与其他血细胞减少症，平均红细胞体积增加或红细胞分布宽度增加相关时，则疑似MDS。诊断涉及骨髓检查和细胞遗传学研究。骨髓通常是过度增殖的。诊断是基于在10％或更多的信息细胞中显示红系、粒细胞或巨核细胞发育异常(Vardiman等人,Blood 2009；114(5):937-951)。MDS可能会随着时间的推移而发展。例如，患有MDS的患者经常会出现严重的贫血并需要频繁输血。也会因血小板和中性粒细胞低或功能异常也分别引起出血和感染风险。在某些情况下，疾病恶化，患者会发生由进行性骨髓衰竭引起的血细胞减少症(低血球计数)。在其他情况下，该疾病会转变为急性髓性白血病(AML)。如果骨髓成髓细胞的总体百分比上升到一个特定的截止值以上(世界卫生组织(WHO)分型为20％，法美英(FAB)分型为30％)，则认为已经发生了向AML的转化。对于复发或红细胞生成刺激剂(ESA)难治的MDS风险较低的患者，治疗选择有限。

评估MDS的标准预后工具是国际预后评分系统(IPSS)，该系统根据包括骨髓母细胞、细胞遗传学和血细胞减少症的存在的几种预后变量将患者分为低、中度-1、中度-2和高风险类别。这四组的中位生存期分别估计为5.7年、3.5年、1.2年和0.4年。这些组中25％的患者发生AML的中位时间分别为9.4年、3.3年、1.1年和0.2年(Greenberg等人,Blood 1997；89(6):2079-2088)。具有低和中度-1风险MDS的患者可以被称为患有“较低风险”疾病，而具有中度-2和高风险MDS的患者可以被称为患有“较高风险”疾病的患者。