[发明专利]取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途

说明书

一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的取代五元并六元杂环化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来靶向治疗药物imatinib、crizotinib、osimertinib等先后上市，造福了一大批患者。该类药物针对肿瘤细胞生长、增殖过程中的关键蛋白分子进行选择性抑制，如BCR-ABL、ALK、EGFR等，因此具有疗效高、副作用小等优点。

PIKfyve是一种可将磷脂酰肌醇-3-磷酸进行进一步磷酸化生成磷脂酰肌醇-3，5-二磷酸的磷脂激酶，在体内行使多项调控功能，如调控外体的释放、内吞途径等。当PIKfyve激酶活性受到抑制时，细胞会表现出明显的空泡化现象(EMBO Reports 2008，9，164-174)。近年来，越来越多的研究表明，PIKfyve在促进肿瘤的生长与转移方面也发挥了重要作用。如PIKfyve参与了肿瘤细胞的侵袭和迁移(J Biol.Chem.2011；286，32105-32114；Biochem.J.2014，461，383-390)；在过表达K-Ras^G12D的小鼠胚胎成纤维细胞中，抑制PIKfyve能抑制血清蛋白依赖性的细胞增殖(Dev.Cell 2016，38，536-547)；同时抑制PIKfyve与细胞表面营养物质转运蛋白，可杀伤LS180、SW480、MDA-MB-231等多种肿瘤细胞(J.Clin.Invest.2016，126，4088-4102)；在非霍奇金淋巴瘤细胞中，以小分子抑制剂作用于PIKfyve可有效杀死多种该类细胞，并且在动物模型上表现出良好的治疗效果(Blood2017，129，1768-1778)；抑制PIKfyve可诱导肿瘤细胞产生巨泡式死亡(ACS Omega 2018，3，6097-6103)，有望应用于目前尚无靶向药物(如三阴性乳腺癌)或耐药的难治性肿瘤的治疗。因此，PIKfyve已成为一个肿瘤治疗的新靶点，发展新型PIKfyve抑制剂，可用于PIKfyve介导的癌症或其他相关疾病，以及难治性肿瘤的治疗，具有良好的应用价值。

发明内容

本发明发明人经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对激酶PIKfyve具有较高的活性的取代五元并六元杂环化合物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。

本发明提供了以下通式化合物：

其中，X₁，X₂，X₃，X₄，X₅，X₆可包含以下几种组合：

或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。

其中取代基和符号的定义下面详细说明。

本发明的一个目的是提供一类具有抑制PIKfyve活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。