[发明专利]治疗脂肪性肝病和脂肪性肝炎的GLP-1/胰高血糖素受体激动剂

说明书

本发明涉及特定的GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂在预防和/或治疗代谢性肝病，特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，更特别是非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或NAFLD相关的肝纤维化中的医学用途。

发明领域

本发明涉及特定的GLP-1/胰高血糖素受体激动剂在预防和/或治疗代谢性肝病，特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，更特别是非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或NAFLD相关的肝纤维化中的医学用途。

发明背景

脂肪性肝病是一种慢性疾病，其特征在于过多的肝甘油三酯沉积。其可能是由于多种原因造成的，主要的两种形式与无节制的饮酒或在不过度酒精摄入的情况下的代谢失调有关。后者被称为非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)。它通常与代谢综合征及其单个成分(肥胖症、2型糖尿病、血脂异常和高血压)有关。NAFLD的范围从孤立的肝性脂肪变性(也称为非酒精性脂肪肝(NAFL))到非酒精性脂肪性肝炎(NASH，其特征为肝甘油三酯积聚、肝细胞损伤和小叶炎症)直至肝纤维化。值得注意的是，具有NASH的患者中可存在不同程度的纤维化。伴有纤维化的NASH的存在是发生肝硬化和潜在肝细胞癌的强风险因素等,Journal of Hepatology 2017,vol.67,pp.1265-1273)。

NAFLD是一种常见病况；估计全球患病率高达25％(Younossi等，Hepatology2016,vol.64,pp.73-84)。从作为相对良性状况的NAFL过渡到NASH，尤其是纤维化的进展已经与总体死亡率风险的增加关联(参见，例如，Dulai等,Hepatology 2017,vol.65,pp.1557-1565)。

利拉鲁肽(Liraglutide)是胰高血糖素样肽1(GLP-1)的市售的经化学修饰的类似物，其中除其他修饰外，脂肪酸与位置20中的赖氨酸连接，这导致作用的持续时间延长(Drucker等,Nature Drug Disc.Rev.2010,vol.9,pp.267-268；Buse等,Lancet 2009,vol.374,pp.39-47)。

利拉鲁肽的氨基酸序列显示为SEQ ID NO.:4：

H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K((S)-4-羧基-4-十六酰基-氨基-丁酰基-)-E-F-I-A-W-L-V-R-G-R-G-OH(SEQ ID NO.:4)

利拉鲁肽起GLP-1受体(GLP1R)激动剂的作用。已经证明此类GLP1R激动剂可降低血糖并减轻体重。而且，用GLP1R激动剂利拉鲁肽治疗经活检证实为NASH的肥胖患者导致39％的患者中NASH消退，相较于安慰剂为9％的患者(Armstrong等,BMJ Open 2013,vol.3,e003995；Armstrong等,Lancet 2016,vol.387,pp.679-690)。

已经在NASH的啮齿动物模型中测试了胃泌酸调节素的聚乙二醇化合成类似物(GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动剂)，尽管与单激动剂GLP-1和胰高血糖素相比亲和力降低(Valdecantos等,Hepatology 2017,vol.65,pp.950-968)。在部分肝切除术(PH)后的微阵列和肝再生中分析了被称为G49且长度为29个氨基酸的类似物。

通过提述并入本文的WO 2014/056872 A1和WO 2018/100174 A1公开了毒蜥外泌肽-4衍生物，其激活GLP-1和胰高血糖素受体。在这些毒蜥外泌肽-4衍生物中，除其他取代外，位置14处的甲硫氨酸由在侧链携带NH₂基团的氨基酸替代，后者进一步用非极性残基(例如，任选与接头组合的脂肪酸)取代。