[发明专利]提供改善的免疫原性和亲合力的具有二价或多价缀合物多糖的多价缀合物疫苗

说明书

本公开内容描述了含有利用新型接头的缀合物的组合物、二价多糖缀合物、二价多糖缀合在开发多价缀合物疫苗中的方法。荚膜多糖与载体蛋白的缀合是使用特定长度的同双官能和/或异双官能接头进行的。接头的结合及其在双官能接头中的使用诱导了具有高亲合力的较高滴度的功能性抗体，引发较高的免疫记忆和降低的载体蛋白效应。这提供了免疫化学上交叉反应的荚膜多糖，其中一种或多种交叉反应的荚膜多糖使用带有相同或不同官能团的双官能接头而顺序地或同时地缀合到载体蛋白上。这样的接头和荚膜多糖的大小提供了有效的多价缀合物疫苗，其具有高的抗体滴度和降低的载体效应，并导致每剂量疫苗的荚膜多糖和蛋白的含量降低，这降低了反应原性。

相关申请的引用

本申请要求2017年6月10日提交的美国临时申请号62/517,905的优先权，其全部内容通过引用明确地并入本文。

背景

1. 发明领域

本发明涉及包含载体蛋白缀合的细菌荚膜多糖的多价缀合物、免疫原性组合物和疫苗及其用途。特别地，本发明的组合物包含单价和多价细菌荚膜多糖-蛋白缀合物，其中细菌荚膜多糖和寡糖衍生自肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的血清型。载体蛋白通过单官能和双官能接头（优选地具有限定的长度）缀合至细菌荚膜多糖，以及该单官能或双官能接头可以是同-单官能的、同-双官能的、异-单官能的或异-双官能的。

2. 背景描述

肺炎链球菌是造成侵袭性肺炎球菌病(IPD)（例如肺炎、菌血症、脑膜炎和急性中耳炎）的革兰氏阳性病原体。肺炎是侵袭性肺炎球菌病最常见的表现，而呼吸道内的细菌传播可导致中耳感染、鼻窦炎或复发性支气管炎。肺炎球菌被化学连接的多糖封装，其导致了血清型特异性。已知至少有90种肺炎球菌血清型，其中约23种占侵袭性疾病的90%，以及荚膜多糖是差的免疫原。

目前全球市场上有三种可获得的PCV疫苗：PREVNAR®、SYNFLORIX®和PREVNAR-13®。由于在PREVNAR-13®中未找到血清型，并且可能随着时间的推移进行血清型置换，因此需要解决覆盖肺炎球菌病的仍未满足的医疗需求。需要免疫原性组合物，所述免疫原性组合物可用于诱导针对人和小于2岁儿童的额外的肺炎链球菌血清型的免疫应答。

荚膜多糖(CPS)是关键的毒力决定因素，并且通常免疫原性不足以诱导婴儿和儿童的T细胞依赖性免疫应答。载体蛋白与CPS的缀合可诱导经历类别转换的免疫应答。因此，已经开发了7价(PCV-7, Pfizer Inc., USA)、10价(Synflorox-10, GSK Vaccines)和13价肺炎球菌缀合物疫苗(PCV-13, Pfizer Inc., USA)，以有效地预防IPD的发生。还原胺化化学和氰基化化学已被广泛用于制备缀合物疫苗。

在这些缀合物中，CPS与载体蛋白之间的短的C-N键(2.1Å)通过载体蛋白和低CPS/蛋白比导致CPS表位的空间屏蔽。需要重要的参数以使现有疫苗的缺点最小化。

美国专利号9,492,559公开了包含缀合的荚膜多糖抗原的免疫原性组合物及其用途。所公开的免疫原性组合物包含8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20价肺炎球菌缀合物组合物。还公开了7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25价肺炎球菌缀合物组合物。

除了Preevnar-13价缀合物之外，国际申请公开号WO 2014/097099A2还公开了涉及几种血清型的糖缀合方法。将新的多糖缀合物添加到制剂中，以提高疫苗的功效。

美国专利申请公开号2011/023526公开了15价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物疫苗组合物。该专利涉及通过将两种或更多种血清型与目前可获得的1-3种疫苗添加在一起制备的15价缀合物疫苗。