[发明专利]用作免疫刺激剂Toll样受体7(TLR7)激动剂的6-氨基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮衍生物

说明书

本发明涉及具有式(I)或式(II)结构的化合物，其中R¹、R²及Ar如本文中所定义，所述化合物为Toll样受体7(TLR7)的激动剂，且可用作用于刺激免疫系统的佐剂。一些此类化合物可以结合物形式使用以靶向递送至预期作用的器官或组织。

相关申请案的交叉引用

本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2017年8月16申请的US临时申请案第62/546,211号的权益；该申请案的公开内容以引用的方式并入本文中。

发明背景

本发明涉及Toll样受体7(“TLR7”)激动剂及其结合物，以及此类激动剂及其结合物的制备及使用方法。

Toll样受体(“TLR”)为识别病原体相关分子模式(“PAMP”)的细胞表面受体。TLR由于结合相应PAMP而活化，其发送可能由于病原体造成感染的信号并刺激免疫系统以对抗该感染。人类具有11种TLR，称为TLR1至TLR11。

通过激动剂活化TLR(主要研究TLR7)可通过刺激免疫反应而对疫苗及免疫治疗剂在治疗除实际病原体感染外的各种病状中的作用具有辅助作用。

TLR7识别与单股RNA病毒相关的PAMP。其活化诱导诸如IFNα及IFNβ的I型干扰素分泌(Lund等人，2004)。TLR7具有两个结合位点，一个用于诸如ssRNA40的单股RNA配体(等人，2007)且一个用于鸟苷(Zhang等人，2016)。

TLR7可结合至类鸟苷合成激动剂且由其活化，所述激动剂诸如基于1H-咪唑并[4,5-c]喹啉架构的咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)及嘎德莫特(gardiquimod)。

亦已知基于喋啶酮分子架构的合成TLR7激动剂，例如已处于2期临床试验的威沙立德(vesatolimod)(Desai等人，2015)。据报导，威沙立德的效能比相应的嘌呤-8-酮化合物的效能小100倍，如通过IFN-α诱导所测量(Roethle等人，2013)。

其他合成TLR7激动剂基于通常根据式(A)的类嘌呤架构：

其中R、R'及R”为结构变量，其中R”通常含有未经取代或经取代的芳环或杂芳环。

具有类嘌呤的生物活性分子及其用于治疗诸如纤维化、炎性病症、癌症或致病性感染的病状的用途的公开案包括：Akinbobuyi等人，2015b及2016；Barberis等人，2012；Carson等人，2014；Ding等人，2016、2017a及2017b；Graupe等人，2015；Hashimoto等人，2009；Holldack等人，2012；Isobe等人，2009a及2012；Jin等人，2017a及2017b；Peterson2014；Pryde 2010；及Seifert 2015。

基团R”可为吡啶基：Bonfanti等人，2015a及2015b；Halcomb等人，2015；Hirota等人，2000；Isobe等人，2000、2002、2004、2006、2009a、2011及2012；Kasibhatla等人，2007；Koga-Yamakawa等人，2013；Musmuca等人，2009；Nakamura 2012；Ogita等人，2007；及Yu等人，2013。

Bonfanti等人，2015b公开TLR7调节剂，其中一个巨环跨越嘌呤部分的两个环：