[发明专利]HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式

说明书

本公开涉及化合物N‑((S)‑1‑(3‑(4‑氯‑3‑(甲基磺酰胺基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑7‑基)‑6‑(3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基)‑2‑((3bS,4aR)‑5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a,5‑四氢‑1H‑环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2‑c]吡唑‑1‑基)乙酰胺的胆碱盐及其结晶形式，其可用于治疗和预防逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

技术领域

本公开涉及HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式，及其药物组合物，其用于治疗或预防逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

背景技术

包含逆转录病毒科的正性单链RNA病毒包括正向逆转录病毒亚科和α逆转录病毒属、β逆转录病毒属、γ逆转录病毒属、δ逆转录病毒属、ε逆转录病毒属、慢病毒和泡沫病毒(Spumavirus)的那些病毒，其引起许多人类和动物疾病。在慢病毒中，人类中的HIV-1感染导致T辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍，产生免疫缺陷和机会性感染易损性。已证明利用高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染有效减少病毒载量并显著推迟疾病进展(Hammer,S.M.等人，JAMA 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可导致对目前疗法耐药的HIV株的出现(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13:552-559；Smith,R.J.等人，Science 2010,327:697-701)。因此，存在发现新的抗逆转录病毒剂及开发其制备和纯化方法以及制备其改善的药物制剂的持续需求。本文公开的HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式帮助满足这些和其他需求。

发明内容

本申请提供了化合物1的胆碱盐：

本申请进一步提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐的结晶形式。

本申请进一步提供了治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或其结晶形式。

本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗。

本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或结晶形式。

本申请进一步提供了一种在包含两种同分异构化合物的起始混合物中增加异构体A的同分异构化合物的量：

相对于异构体B的同分异构化合物的量：

或异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量的方法，所述方法包括：

在溶剂的存在下，使所述起始混合物与N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵接触以形成两种同分异构化合物的N,N,N-三甲基乙醇铵盐混合物，其中当与所述起始混合物中的异构体A和异构体B的同分异构化合物的相对量相比时，所述盐混合物具有增加的异构体A的同分异构盐的量相对于异构体B的同分异构盐的量，或增加的异构体B的同分异构盐的量相对于异构体A的同分异构盐的量。

附图简述

图1显示富集异构体B(顶部迹线)和富集异构体A(底部迹线)的化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的¹H-NMR图谱特征。

图2显示来自异丙醇的化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的XRPD图谱特征(顶部迹线：块晶；底部迹线：针状物)。