[发明专利]一种三并环化合物的结晶

说明书

本申请涉及一种三并环化合物的结晶，具体涉及(S)‑8‑(4,4‑二氟环己基)‑8H‑噻吩并[3,4]吡咯并[1,5‑a]咪唑的晶体、其制备方法、其晶体组合物、药物组合物及其用途。本申请式I化合物的晶体的X‑射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约11.49°、15.05°、20.14°、21.53°或21.79°处有衍射峰。本申请式I化合物的晶体在物性、安全性及代谢稳定性方面都较高且有较好的IDO抑制作用，其药用价值较高。

相关申请的引用

本申请要求于2017年8月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710714247.3号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。

技术领域

本申请属于医药技术领域，涉及一种三并环化合物的结晶，更具体而言涉及(S)-8-(4，4-二氟环己基)-8H- 噻吩并[3，4]吡咯并[1，5-a]咪唑的结晶，本申请还涉及(S)-8-(4，4-二氟环己基)-8H-噻吩并[3，4]吡咯并[1，5-a]咪唑结晶的制备方法、其晶体组合物、药物组合物及其用途。

背景技术

色氨酸(Trp)是蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺生物合成所必需的一种氨基酸，吲哚胺2，3-双加氧酶(也称作INDO或IDO)是催化L-色氨酸降解为N-甲酰犬尿氨酸的第一限速步骤中的酶。在人体细胞中，IFN-γ刺激诱导IDO的激活，导致色氨酸耗尽，从而阻止刚地弓形虫和沙眼衣原体等色氨酸依赖细胞病原体的增长。IDO的活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，在异体肿瘤的排斥反应过程中，己发现体内IDO诱导，表明这种酶在肿瘤排斥过程中可能发挥作用。

目前已有的IDO抑制剂主要分为以下几个类别：1)竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT；2)非竞争性抑制剂，如苯基咪唑；3)反竞争性抑制剂，如生物碱exiguamine A；4)通过其他作用机制的抑制剂。这几类抑制剂普遍存在抑制效率低下、无法透过细胞膜以及产生吲哚环结构代谢物等问题。20世纪90年代，通过对IDO的底物色氨酸为模板进行结构改造而获得的衍生物1-甲基色氨酸(1-methyl-tryptophan， 1-MT)是目前体内外实验中通用的IDO抑制剂，其抑制常数(Ki)为34μM。截至目前，美国New link Genetics 公司的NLG919化合物与美国Incyte公司的INCB024360化合物，已经进入了临床试验。

对于确定的具有商业用途的活性化合物而言，活性成分的化学稳定性、固态稳定性、体内代谢性质和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有上述所需性质的药物对于药物生产、储存是十分重要的。

发明内容

如式I所示的三并环化合物，其化学名称为：(S)-8-(4，4-二氟环己基)-8H-噻吩并[3，4]吡咯并[1，5-a]咪唑，其结构式如下所示：

本申请的一个方面在于提供式I化合物的晶体。

所述晶体可以是非溶剂合物的形式，也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。

所述式I化合物的晶体具有较好的IDO抑制活性，且具有晶体所表现出的较高的稳定性，因此在物理性质、安全性及代谢稳定性方面都有较高的药用价值。