[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及包含((((((R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙烷‑2‑基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，任选地具有另外的药剂；制备这些药物组合物的方法；以及这些药物组合物在医药中的用途。

技术领域：

本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯或其药学上可接受的衍生物。本发明还提供其制备方法以及所述组合物用于预防、治疗或防治由病毒引起的疾病(特别是获得性免疫缺陷综合症、HIV感染、乙型肝炎感染或丙型肝炎感染)的用途。

发明背景：

人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染是一种具有重大公共卫生意义的威胁生命的严重疾病，全世界约有3,670万人感染(联合国艾滋病规划署(UNAIDS).《全球报告：UNAIDS关于全球艾滋病流行的报告》，2016年)。

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致身体免疫系统的逐渐崩溃以及中枢和外周神经系统的进行性衰退。自1980年代初首次被认识以来，AIDS迅速蔓延，并且现在已经在相对有限的部分人群中达到了流行病的比例。深入研究发现了责任因子，人类T淋巴细胞逆转录病毒111(HTLV-111)，通常称为人类免疫缺陷病毒或HIV。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原因子，AIDS不仅在印度而且在全球都造成了重大的保健问题。

HIV是称为逆转录病毒的病毒类别的一员。逆转录病毒基因组由RNA组成，RNA通过逆转录转化成DNA。然后，该逆转录病毒DNA稳定地整合到宿主细胞的染色体中，并且利用该宿主细胞的复制过程产生新的逆转录病毒颗粒并使感染发展到其它细胞。HIV似乎对在身体免疫系统中起至关重要的作用的人类T-4淋巴细胞有特定的亲和力。HIV感染的WBC导致WBC数量减少。最终，免疫系统对各种机会性疾病变得不起作用和无效。

替诺福韦是一种高效核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，广泛用于治疗由逆转录病毒引起的疾病，特别是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染。替诺福韦{9-R-[(2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤}(dAMP的无环核苷酸类似物)是人类免疫缺陷病毒1型(ΗIV-1)复制的有效体外和体内抑制剂。替诺福韦在细胞中由AMP激酶和核苷二磷酸激酶依次磷酸化为活性物质二磷酸替诺福韦，该二磷酸替诺福韦充当终止病毒DNA链生长的HIV-1逆转录酶的竞争性抑制剂。替诺福韦中不可水解的膦酸部分的存在避免了对HIV逆转录酶的核苷类似物抑制剂的激活可能是限速的初始磷酸化步骤。由于膦酸基团的存在，替诺福韦在中性PH下是带负电的，因此限制了其口服生物利用度。

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF；)(替诺福韦的第一代口服前药)已经在临床试验中得到广泛研究，并且已经在许多国家获得上市许可，作为与其它抗逆转录病毒药剂联合使用的每日一次的片剂(300mg)以治疗HIV-1感染。

美国专利第7,390,791号描述了可用于治疗的膦酸酯核苷酸类似物的某些前药。一种这样的前药是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF；)，它是替诺福韦的异丙基丙氨酸基苯基酯前药。

虽然TDF和TAF表现出期望的活性，但是随着所需药物量的增加，治疗成本和不良副作用的可能性都会增加。因此，需要可用于用减少的剂量实现可接受的抗病毒效果的方法和组合物。

美国专利第9,227,990号(其内容整体援引加入本文)描述了可用于治疗的膦酸酯核苷酸类似物的某些前药。一种这样的前药是((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基新戊酸酯。

发明目的：