[发明专利]阿瑞匹坦的纳米微脂囊配制品及其方法和应用

说明书

本文公开了适用于包括静脉内给予在内的肠胃外给予的阿瑞匹坦的药物配制品。所述药物配制品是用于治疗呕吐的稳定即用型脂质体，并且特别用于治疗化学疗法或手术引起的恶心和呕吐。还提供了制备阿瑞匹坦配制品的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年6月26日提交的美国临时申请序列号62/524,662的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本总体上涉及用于静脉内或肠胃外给予阿瑞匹坦以治疗呕吐的脂质体配制品。所述脂质体配制品在延长的时间段内是稳定的。还描述了制备稳定的阿瑞匹坦脂质体药物配制品的方法。

背景技术

阿瑞匹坦，化学名称为5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-三唑-3-酮，具有以下结构：

或三嗪酮互变异构体。

此药物还用于预防手术后的恶心和呕吐。阿瑞匹坦目前在美国以口服胶囊的形式可得；但是，由于患者经历过恶心和呕吐，因此需要适用于肠胃外或静脉给予的替代配制品。

由于阿瑞匹坦的不良水溶性，因此制造含有阿瑞匹坦的液体配制品非常具有挑战性。已经尝试克服不良水溶性。例如，制备具有约1000nm的粒度的纳米微粒配制品，并商业销售(Merck)用于口服给予。此配制品的给予产生约60％-65％的生物利用度。

阿瑞匹坦的冻干水溶性前药盐形式，前体阿瑞匹坦(foraprepitant，EMENDMerck)，可商购用于静脉内给予。在静脉内给予重构的配制品后，前体阿瑞匹坦在体内迅速转化为阿瑞匹坦。但是，重构的材料仅能稳定24小时。此外，此产品含有聚山梨醇酯80表面活性剂。众所周知，聚山梨醇酯80会引起过敏反应，包括可能引起过敏性反应和输注部位反应，这些可能导致死亡。为了使这些反应最小化，通常将前体阿瑞匹坦与类固醇一起给予；但是，仍然经常报告严重的反应。

US 2013/0317016 A1公开了含有助溶剂和表面活性剂的阿瑞匹坦的水性配制品。阿瑞匹坦溶解在助溶剂/表面活性剂体系中，并保持稳定3周。这些配制品还含有众所周知会引起过敏反应的表面活性剂(聚山梨醇酯80、克列莫佛(cremophor)RH 40、泊洛沙姆)。此外，所述配制品包含已知会引起注射相关毒性(例如静脉炎)的助溶剂(二甲基乙酰胺、乙醇、PEG400)。

US 2016/0082013 A1公开了用于注射给予的阿瑞匹坦乳液配制品，所述乳液配制品含有大豆油、表面活性剂、助表面活性剂、和乙醇。据报道所述配制品在延长的时间段内是稳定的，并且适用于肠胃外给予。此制剂的若干缺点包括：存在可导致脂肪超负荷(高血甘油三酯)的大豆油，存在可引起注射相关反应的油酸钠和乙醇，可在静脉给予期间引起疼痛的高配制品pH，以及也可引起过敏反应的高浓度蛋卵磷脂，这可能需要使用类固醇进行前驱给予。

因此，仍然需要并且实际上非常需要新的稳定配制品，以用于诸如阿瑞匹坦的药物的给予。

发明内容

做出本发明以满足前述需求。现已发现，解决阿瑞匹坦的不良水溶性、毒性和稳定性问题的一种手段是制备适用于静脉内给予的阿瑞匹坦纳米脂质体配制品。纳米脂质体配制品还进一步提高了阿瑞匹坦的生物利用度。

本公开文本的一方面涉及一种可注射脂质体组合物，其包含：阿瑞匹坦；磷脂；双层稳定剂；抗氧化剂；渗透调节剂和/或冻干保护剂；pH缓冲剂；和水。

在一些实施方案中，组合物的pH范围为从约6.5至约7.5。

在一些实施方案中，组合物包含约1wt％至约12wt％的磷脂。