[发明专利]包含FXR激动剂的组合

说明书

本发明提供了包含法尼醇X受体(FXR)激动剂或胱天蛋白酶抑制剂和例如PPAR‑δ激动剂的另外的治疗剂的药物组合物，所述药物组合物特别地用于治疗或预防肝脏疾病或障碍。

技术领域

本发明涉及药物组合，所述药物组合包含至少一种法尼醇X受体(FXR)激动剂或胱天蛋白酶抑制剂(例如恩利卡生(emricasan))以及(特别地，任选地在药学上可接受的载体存在的情况下)其他治疗剂；并且涉及包含它们的药物组合物。此外，本发明涉及这类药物组合用于治疗或预防纤维化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍)的用途，并且涉及关于这类组合的组合物、方法、用途和方案。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)是由胆汁酸活化的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位(如肝脏、肠和肾脏)中表达，FXR在这些主要部位以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。

FXR在肝脏和肠中的作用模式是众所周知的，并且例如在(Calkin和Tontonoz，(2012)，Nature Reviews Molecular Cell Biology[自然综述：分子细胞生物学]13，213-24)中有描述。FXR在肝和肠中负责通过多种机制来调节胆汁酸的产生、缀合和清除。在正常生理学中，FXR检测胆汁酸水平升高，并且响应方式是通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取，同时增加肝脏中的胆汁酸的修饰和分泌。在肠中，FXR检测胆汁酸水平升高并降低胆汁酸吸收且增加FGF15/19的分泌。最终结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动作用增加小管和基底外侧胆汁酸流出和胆汁酸解毒酶中所涉及的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底外侧胆汁酸的摄取并抑制胆汁酸合成。

此外，FXR激动剂降低肝脏甘油三酯合成以使得脂肪变性减少，抑制肝脏星状细胞活化以减少肝纤维化，并且刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节因子)以使得肝脏胰岛素敏感性提高。因此，FXR充当胆汁酸升高的传感器，并引发稳态反应以控制胆汁酸水平，这是一种据信在胆汁淤积中受损的反馈机制。在患有胆汁淤积障碍(Nevens等人，J.Hepatol.[肝脏病学杂志]60(1增刊1)：347A-348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等人，Aliment Pharmacol.Ther.[营养药理学与治疗学]41(1)：54-64(2014))以及非酒精性脂肪肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等人，2015)的受试者中，FXR激动作用已经显示临床益处。

胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会引起不同的副作用，因为它们具有清洁特性(腹泻或细胞损伤)。另外，它们还可引起瘙痒。

已知胱天蛋白酶抑制剂(例如，恩利卡生)参与肝细胞凋亡，并且细胞凋亡途径在慢性肝脏疾病中起重要作用。最新数据指示，胱天蛋白酶抑制剂(例如，恩利卡生)抑制多种胱天蛋白酶，并且降低患有慢性肝脏疾病的患者中的血清天冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)水平。恩利卡生(还被称为3-[2-[(2-叔丁基-苯基氨基草酰基)-氨基]-丙酰基氨基]-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸)抑制胱天蛋白酶1、2、3、6、7、8和9。

非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)是西方世界慢性肝脏疾病最常见的原因(Ratziu等人2010)。NASH包括肝脏中的脂肪积聚，以及随时间推移会导致纤维化、硬化和末期肝脏疾病增加的炎症。肝脏移植是伴有肝功能衰竭的晚期硬化的唯一治疗手段，接受移植的罹患NASH的人数在不断增加。