[发明专利]用于预防和减轻酪氨酸激酶抑制剂疗法引起的皮肤细胞毒性的局部治疗

说明书

本发明涉及基于白藜芦醇糖基化衍生物3，4，5’‑三羟基二苯乙烯‑3‑β‑单‑D‑葡萄糖苷(白藜芦醇苷或云杉新苷、或白藜芦醇‑3‑β‑单‑D‑葡萄糖苷)的局部制剂的用途，其用于预防和管理在用酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物特别是EGF受体的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‑TKI)治疗中的不良皮肤和粘膜反应。所述预防是通过向皮肤和/或粘膜每天至少一次并且在施用抗肿瘤药物之前施用基于白藜芦醇苷的局部制剂来进行的，以保护皮肤免受抗癌治疗的不利影响，例如皮疹、痤疮样皮炎、瘙痒、指甲改变、皮肤干燥或口腔炎。

技术领域

本发明涉及用于预防和减轻由酪氨酸激酶抑制药物(特别是EGFR抑制剂)引起的皮肤细胞毒性的局部治疗。更具体地，本发明涉及在用抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂治疗之前在皮肤上施用的基于白藜芦醇苷的局部制剂(白藜芦醇苷是白藜芦醇的糖基化衍生物，也称为云杉新苷(piceid))的用途，以保护皮肤免受这种药物的全身性治疗的不利皮肤影响。

背景技术

近年来，有关肿瘤细胞中增殖信号改变的分子生物学新知识已成为开发所谓的“分子靶向生物疗法”(也称为“靶向疗法”)的合理理由，其与传统化疗相比具有深远的创新意义。实际上，尽管化疗通过细胞破坏活性作用于所有肿瘤细胞，但它也影响健康细胞，新的分子靶向疗法干扰了肿瘤细胞表达的某些受体，特别是阻止了某些肿瘤生长因子进入这些细胞以使其发生恶变。

在这种框架下，与在许多实体和血液肿瘤中存在并表达的受体不可逆地相互作用的药物的使用已取得了相当大的成功，尤其是由于经治疗的患者的预期寿命增加。

在许多肿瘤的治疗方案中，已经引入了许多可以阻断生长因子受体或具有类似活性的其它蛋白分子(特别是酪氨酸激酶家族(TK)的那些)的药物。众所周知，酪氨酸激酶是调节细胞过程(例如细胞增殖和分化)的酶，并且由于它们催化某些细胞受体的酪氨酸残基的磷酸化，因此可能参与了肿瘤发生的过程，所述细胞受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、VEGFR-1和2(血管内皮生长因子受体-1和2)、PDGFR-A、-B、-C、-D(血小板衍生生长因子)、RET原癌基因(GDNF家族的配体的酪氨酸激酶受体、神经胶质细胞衍生的神经营养因子)和BRAF原癌基因(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf))。

特别地，在构成最成熟的生物疗法的分子靶标的TK中，首先是EGFR和异常蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl。称为厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和拉帕替尼(lapatinib)的分子，以及西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)的单克隆抗体，是与EGFR(EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，EGFR TKI)不可逆相互作用的药物组的一部分，而已知的抑制酪氨酸激酶蛋白Bcr-Abl的药物是伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、帕纳替尼(ponatinib)和巴非替尼(bafetinib)。

此外，能够充当许多具有激酶活性的受体(包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶)的抑制剂的分子是索拉非尼(sorafenib)。作为靶向多种受体的药物的另一个实例，舒尼替尼(sunitinib)能够抑制所有VEGFR和PDGFR受体，以及Raf激酶和激酶原癌基因CD117。

尽管靶向剂通常比常规化疗剂毒性更小，但上述酪氨酸激酶抑制剂与非隔离的麻烦副作用相关，主要在皮肤和肠粘膜上，这是酪氨酸激酶受体在上皮源的细胞上表达的直接结果。治疗的常见不利事件(特别是用伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼)是痤疮样皮疹，其在治疗开始后几天发生，并且在治疗的第2-3周期间更强烈。