[发明专利]柠檬酸伊沙佐米的制备方法

说明书

本发明提供了一种柠檬酸伊沙佐米的制备方法。一种用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的工业上可行的有效方法。任选地，该方法可以在单罐中进行。

发明领域

本发明提供了一种柠檬酸伊沙佐米(ixazomib citrate)的制备方法。

发明背景

柠檬酸伊沙佐米的化学名称为1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4,4-二乙酸,2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧代-，由式I表示。

柠檬酸伊沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，与来那度胺和地塞米松联合使用可用于治疗已经接受过至少一种先前的疗法的多发性骨髓瘤的患者。

美国专利8,859,504和9,175,017；PCT公开WO2016/155684和WO2017/046815；以及CN106478701A公开了式I的柠檬酸伊沙佐米的制备过程。

需要用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的替代和改进的方法。

发明内容

本公开提供了用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的有效的、工业上可行的方法，该方法任选地可以在单个罐中进行。

发明详述

在下文中描述了本公开的各种实施方式和变型。

术语“单罐法”或“在单个罐中进行的方法”是指其中提及的所有反应步骤在单个反应容器中进行的方法。

如本文所用，术语“约”是指位于由该值的最多±10％的变化所限定的范围内的任何值。

本发明的第一方面提供了一种制备柠檬酸伊沙佐米的方法，该方法包括：

a)在偶联剂的存在下，使式II的化合物

与式III的化合物发生反应

b)将在极性质子溶剂中的盐酸和(2-甲基丙基)硼酸加入(a)中；和

c)将柠檬酸一水合物加入(b)中，得到柠檬酸伊沙佐米。在一些实施方式中，该方法是单罐法。

在一些实施方式中，式II化合物可以通过按照本领域提供的方法制备，例如美国专利号8,859,504。

在一些实施方式中，式III化合物可以通过按照本领域提供的方法制备，例如美国专利号7,714,159。

在一些实施方式中，在溶剂存在下使式II的化合物与式III的化合物反应。

在一些实施方式中，溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙醚，丙酮，四氢呋喃及其组合。在一些实施方式中，溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方式中，式II的化合物与式III的化合物在约-5℃至约10℃，例如在约0℃至约5℃下反应。

在一些实施方式中，偶联剂选自：二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)及其组合。在一些实施方式中，偶联剂是EDC.HCl。

在一些实施方式中，式II的化合物与式III的化合物在碱中反应。

在一些实施方式中，所述碱选自：吡啶，三甲胺，三乙胺，二乙胺，二异丙基乙胺，三乙醇胺，吗啡，N-甲基吗啡及其组合。在一些实施方式中，碱是二异丙基乙胺。