[发明专利]修饰型HSV gD蛋白及包含其的疫苗

说明书

本发明的修饰型HSV gD蛋白为单纯疱疹病毒(HSV)的包膜糖蛋白D(gD)的修饰蛋白，其为如下修饰的修饰型HSV gD蛋白：野生型HSV gD的胞外结构域(ectodomain)中的、与存在于受体结合结构域(RBD)的B细胞表位相比较，中和抗体诱导活性低或无中和抗体诱导活性的B细胞表位(诱饵表位)中的至少1个不发挥作为表位的功能。

技术领域

本发明涉及修饰型HSV gD蛋白及包含其的疫苗。

背景技术

人单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus、HSV)为在人类中广泛传播的病原体。作为dsDNA病毒的HSV属于α疱疹病毒亚科，存在HSV-1和HSV-2两种血清型。HSV在人类中会引起脑炎、髓膜炎、口唇疱疹、生殖器疱疹、皮肤病、角膜疱疹、系统性新生儿疱疹等多种疾病。因此HSV在医疗卫生方面为极重要的病毒，实际上已开发了阿昔洛韦、伐昔洛韦等有效的抗病毒剂。

但是，目前所开发的抗HSV剂是在感染细胞内抑制增殖中的病毒DNA的复制的药物，所以对于以DNA状态在神经节内部潜伏感染的HSV不显示效果。即，在已感染HSV的情况下，现有的抗HSV剂不能从潜伏感染部位除去HSV。为了改善这种状况，需要开发对防御首次感染及防御复发均有效的新疫苗。

引起感染症的病原体大致分为：用现有疫苗可得到充分效果的Class I组病原体和用现有疫苗、病原体感染史无法获得充分的保护性免疫的Class II组病原体。有人指出，Class II组病原体的难以防御的原因在于它们所具有的巧妙的免疫逃逸机制。HSV属于Class II组病原体，可以认为这是由于：HSV具有免疫逃逸机制，可巧妙地逃避宿主的免疫反应。关于HSV疫苗的开发，以往一直尝试研究使用减毒活疫苗、佐剂灭活疫苗，任意情况下T细胞免疫应答及B细胞免疫应答都不充分，与自然感染后获得的不充分的免疫应答水平没有什么差别。

HSV通过吸附到细胞表面、与病毒受体结合、细胞膜与病毒包膜进行膜融合等步骤实现对宿主细胞的侵入。该系统通过多个病毒包膜蛋白与宿主细胞膜蛋白结合而引发。截至目前，已知有包膜糖蛋白B(gB)、包膜糖蛋白C(gC)、包膜糖蛋白D(gD)、包膜糖蛋白H(gH)、包膜糖蛋白L(gL)，这些病毒包膜蛋白中，gD首先与作为宿主细胞膜受体的疱疹病毒侵入介体(herpesvirus entry mediator，HVEM)、结合素(Nectin)-1、或结合素-2形成复合体。关于复合体，晶体结构已有报道(非专利文献1、2)。变构的gD与gH/gL进行相互作用，活化的gH/gL进一步活化gB(非专利文献3)。一般认为，gB通过作为受体的3-O-磺化硫酸乙酰肝素(3-O-sulfonated heparan sulfate,3-OS HS)或PILRα而承担膜融合的主要功能(非专利文献4、5)。从而表明了HSV gD与受体的结合触发了病毒的侵入。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1:S.A.Connolly等、“Structure-Based Analysis of the HerpesSimplex Virus Glycoprotein D Binding Site Present on Herpesvirus EntryMediator HveA(HVEM)”,JOURNAL OF VIROLOGY,Vol.76,No.21,Nov.2002,pages 10894-10904,ISSN:0022-538X

非专利文献2:P.Di Giovine等、“Structure of Herpes Simplex VirusGlycoprotein D Bound to the Human Receptor Nectin-1”,PLoS Pathogens,Vol.9,No.7,Sep.2011