[发明专利]培美曲塞的稳定的液体组合物

说明书

本发明涉及培美曲塞的胃肠外给药的稳定液体药物组合物。本发明提供了包含培美曲塞二酸、有机胺和环糊精的组合物。该组合物可以进一步包含惰性气体。在施用于患者之前该组合物可以即可使用培美曲塞二酸的输注溶液或待稀释的液体浓缩制剂。本发明进一步涉及制备所述组合物的方法以及本发明的组合物在治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌中的用途。

发明领域

本发明涉及包含培美曲塞(pemetrexed)的稳定的液体药物组合物。本发明进一步涉及用于所述组合物的方法以及本发明的组合物的用途。

发明背景

培美曲塞属于一种称为叶酸抗代谢物的化学治疗药物，以单一疗法或与顺铂联合疗法用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌。培美曲塞的化学名称为N-{4-[2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸，并由以下化学式(I)表示，在美国专利USP.5,344,932中被首次公开。

通过抑制胸苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，并因此抑制前嘌呤和嘧啶核苷酸的形成，培美曲塞可阻止正常细胞和癌细胞的生长和存活所需的DNA和RNA的形成。。

由式(II)表示的培美曲塞二钠盐七水合物是由礼来公司(Eli Lilly andCompany)以商品名出售的用于静脉内给药的无菌冻干粉剂。

据报道，礼来的商业产品含有七水合培美曲塞二钠、甘露醇、氢氧化钠和盐酸。以注射用粉末的形式提供，其在患者给药前需要重构和稀释。初始重构后，当在2至8□C的温度下储存时，的重构和输注溶液的化学和物理稳定性被证明至多24小时。

对于培美曲塞来说，特别需要一种即用型的培美曲塞二酸输注溶液或者在施用给患者之前待稀释的液体浓缩制剂，该输注溶液和液体浓缩制剂可以在室温下保存较长的时间，其中这种即可使用的组合物在存储和分发过程中提供更安全的制备和处理。如果在不使用冷冻干燥技术并且在最终给药过程中省去几个步骤的情况下制备稳定的药物组合物，则是更加理想的。期望的液体制剂可以为护理人员处理细胞毒性材料提供更高的安全性。此外，对于患者而言，稳定的即用型药物组合物是更可接受的。

由于培美曲塞及其盐的降解趋势，配制培美曲塞或其盐的液体组合物特别具有挑战性。当培美曲塞或其盐存在于溶液中时，该问题尤其恶化，因为由于氧化或水解，其降解或变色更容易发生。培美曲塞或培美曲塞盐在储存时的降解会导致明显的可见颜色变化，从而导致患者依从性降低。

除此之外，培美曲塞的液体组合物观察到的另一个问题是在储存期间赋形剂在小瓶中的沉淀。随着时间的流逝，降解产物浓度的增加导致产物活性和质量下降。

现有技术的液体浓缩制剂在药瓶中遭受颗粒物质的困扰，这潜在地损害了它们的安全性并且可能需要诸如过滤之类的繁琐措施。

这表明制备出即可使用/稀释的培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定液体组合物至关重要。更具体地说，以大规模/商业规模生产培美曲塞的室温稳定的液体产品是具有挑战性的。

在现有技术中已经尝试制备包含培美曲塞的稳定的液体组合物。

美国专利号US 6,686,365公开了一种培美曲塞的稳定的即用型(RTU)制剂，它是通过使用抗氧化剂/氨基酸(例如L-半胱氨酸、单硫代甘油和巯基乙醇酸)开发的，该制剂可以在4℃以上的温度下以高度浓缩的状态存储。

先前已经尝试用环糊精稳定培美曲塞，但是不能提供一种在室温下长时间保存稳定培美曲塞的理想方法。