[发明专利]1,2-二氢-1,6-萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

说明书

一种1,2‑二氢‑1,6‑萘啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的1,2‑二氢‑1,6‑萘啶类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是c‑KIT抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种新的1，2-二氢-1，6-萘啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-KIT抑制剂的用途。

背景技术

c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT，其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、11、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症和急性髓性白血病中。其在不同的外显子处有不同位置的突变，第一代的c-KIT突变和相关药物主要为伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼和PKC412。

c-KIT已在胃肠道间质瘤、急性髓性白血病、黑色素瘤、乳腺瘤、宫颈瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢瘤、精原细胞瘤或无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、肥大细胞白血病等组织中被发现，其蛋白表达水平与肿瘤的发生发展有着密切的关系。其中胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，依照目前的GIST诊断标准，流行病学研究显示发病率0.66～2.20/10万。GIST对传统化学治疗极不敏感，化疗药物有效率不足5％，进展期中位生存率仅约18个月。即使完整切除肿瘤，GIST的5年生存率也仅有35％-65％，2年内复发转移率40％-50％，首诊时多达15％-50％的患者存在转移。研究发现干细胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受体c-KIT和血小板源性生长因子受体PDGFRα基因的功能活化突变是GIST发生发展的关键。血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要调节因子。

随着第一代抑制剂伊马替尼(Imatinib)的临床应用，伊马替尼的获得性耐药问题逐渐成为该类抑制剂临床使用中面临的严重挑战。因此，迫切需要研究开发新的c-KIT抑制剂来满足市场需求。目前已经公开了一系列的c-KIT抑制剂专利，其中包括WO2014039714、WO2014100620、WO2015134536A1和WO2013184119等，c-KIT抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的c-KIT抑制剂。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的1，2-二氢-1，6-萘啶类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，本发明化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且可以通过调节c-KIT和PDGFα活性来治疗或预防诸如胃肠道间质瘤、急性髓性白血病和系统性肥大细胞增生等疾病。

本发明的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

其中：