[发明专利]用于递送活性剂的微粒制剂

说明书

本文提供了用于治疗眼部疾病/病症(例如，青光眼)和其他疾病/病症的基于聚合物微粒的组合物。描述了微粒混悬液制剂和固体聚合物制剂，其提供延长的眼部停留时间以及治疗剂如拉坦前列素、阿托品、溴莫尼定、噻吗洛尔、布林唑胺、多佐胺、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)和二苯甲酮‑3(BP3)的受控释放。在具体的实施方案中，制备了包含药物负载的聚(乳酸‑共‑乙醇酸)(PLGA)微粒或壳聚糖包被的药物负载的PLGA微粒的局部给药组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年7月17日提交的美国临时专利申请号62/533,534和于2017年7月17日提交的美国临时专利申请号62/533,537的优先权，这些申请通过引用其整体并入本文。

发明背景

当前的药物递送系统如局部滴眼剂会在施用药物后的几分钟内快速从眼表面洗掉，故实际上只有约5％的滴眼剂到达眼组织。低的生物利用度和药物从眼睛表面的快速清除已导致高的剂量施用频率。患者对剂量方案的依从性和局部用药的副作用已阻止对眼病如青光眼的成功治疗。若干研究已表明，约有50％的青光眼患者超过75％的时间未坚持用药。除了部分青光眼患者依从性差外，世界范围内的人口老龄化也推动着人们对持续眼药递送系统的需求的不断增加。

大多数用于眼睛治疗的滴眼剂不过是在溶液中含有各种药物分子，会在几秒钟内快速从眼清除，因此需要重复施加(大多数情况下每天2-4次)(Ali et al.Advanced DrugDelivery Reviews.2006，58：1258-1268)。使用“载体”进行持续药物递送通常涉及向眼施用水性可生物降解凝胶，其将在较长的时间段内缓慢释放药物分子。眼用凝胶形成溶液是等渗的缓冲水溶液，其可含有马来酸噻吗洛尔——降低正常眼或青光眼中升高的眼内压的活性成分。与角膜前的泪膜接触后，溶液凝胶化并随后通过泪流去除。单剂该溶液将提供眼内压12小时的降低。

还已知呈水溶液中无菌眼用树脂混悬液形式的滴眼剂。这样的滴眼剂可含有盐酸倍他洛尔，其将降低正常眼或青光眼中升高的眼内压。单剂将提供眼内压12小时的降低。上述制剂含有增粘聚合物如结冷胶和卡波姆以增加药物的生物利用度。然而，这些制剂均不能够实现更持续的药物递送以降低眼部剂量施用的频率。

用于更长和更持续的眼部药物递送的方法和系统通常涉及侵入性技术。必须植入药物洗脱小管内栓来递送预期的药物。虽然药物递送更加持续，但此类栓的植入会给患者带来高风险，并且还存在栓移位的风险。目前正在开发可注射的生物蚀解性微插入物，它们可提供长达一个月的持续药物递送。然而，这些微插入物会给患者带来高风险，因为只有一次适当施用的机会；在不正确的位置注射会使得对患者的治疗徒劳无用，并且患者将不得不回归到滴眼剂。另外，上述侵入性系统需要专业的医学培训，可能成本高昂，并很可能给患者带来不便。

因此，需要用于持续眼药递送的改进制剂，该制剂易于使用且施用简单。还需要一种眼药制剂，其可将多剂量方案组合成单一动作以改善对患者的便利性。本发明解决了这个及其他需要。

发明内容

本公开提供了用于治疗眼部疾病/病症(例如，青光眼)和其他疾病/病症的基于聚合物微粒的组合物。可从聚合物组成、聚合物分子量、颗粒尺寸、运载物负载水平和表面性质方面对组合物进行调节以提供优点，优点包括但不限于在施用该组合物的受试者眼中特别长的停留时间。延长的停留时间和受控的运载物释放的组合可提供全天候的治疗益处，改善患者依从性，并减少与传统治疗方案如滴眼剂相关的并发症。

根据当前公开的主题提供的示例性实施方案包括但不限于权利要求和以下实施方案：

1.一种组合物，其包含含有运载物的聚合物颗粒的群体，其中所述颗粒具有约1μm至约25μm的平均颗粒尺寸。

2.实施方案1的组合物，其中所述颗粒适于在向受试者局部眼部施用后运载和释放所述运载物。