[发明专利]亚德阿霉素组合治疗及方法

说明书

设想的癌症疗法使用亚德阿霉素作为肿瘤微环境的免疫调节剂，以增加免疫治疗组合物的治疗效果。

本申请要求2017年6月9日提交的序列号为62/554,742的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是用于癌症治疗的组合物和方法，尤其是当该癌症治疗涉及免疫疗法药物与阿霉素(doxorubicin)的靶向形式的组合时。

背景技术

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

亚德阿霉素(aldoxorubicin)(阿霉素的(6-顺丁烯二酰亚胺基己酰基)腙)是阿霉素的前药形式，当注射到个体中时，亚德阿霉素可以与各种蛋白质中的硫醇基团缀合，并且尤其是与白蛋白中C34的硫醇基缀合。由于肼基的酸不稳定性质，一旦阿霉素-白蛋白缀合物遇到癌症微环境中经常发现的酸性环境，阿霉素就会从白蛋白水解裂解。因此，预期亚德阿霉素会将游离阿霉素特异性地释放到肿瘤微环境中。有利地，循环白蛋白也倾向于优先在肿瘤中积聚，这很可能是由于gp60介导的穿过肿瘤新脉管系统内皮的胞吞作用。因此，认为亚德阿霉素提供了一种特异性靶向肿瘤微环境并对DNA拓扑异构酶II发挥其药物作用从而迅速破坏分裂的癌细胞的有吸引力的治疗方式。

为此，已经进行了各种临床试验，包括胶质母细胞瘤的二线治疗(临床试验识别号NCT02014844)、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)的治疗(临床试验识别号2029430)、晚期或转移性胰腺导管腺癌(临床试验识别号NCT01580397)和转移性小细胞肺癌(临床试验识别号NCT02200757)。还报道了亚德阿霉素与异环磷酰胺组合用于治疗转移性或局部晚期肉瘤(临床试验识别号NCT02235701)。值得注意的是，可能是由于因暴露于阿霉素的各种细胞中的DNA损伤反应以及表观遗传学和转录组学失调所致的可疑不良作用，所以尚未将亚德阿霉素与免疫治疗剂组合使用。此外，还报道了阿霉素作为免疫遏制剂(参见例如，AnnPlast Surg.[整形外科年鉴]2012年2月；68(2):215-21)。

本文中鉴别所有出版物均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

因此，即使本领域中已知癌症治疗中有限的亚德阿霉素组合，仍需要提供改进的组合疗法，特别是与免疫治疗组合物组合的组合疗法。

发明内容

本发明主题提供了治疗癌症的各种组合物和方法，其中将亚德阿霉素与免疫治疗组合物共同施用，该免疫治疗组合物典型地包括疫苗组分和/或基于细胞的组分，并且根据时空治疗方案施用以逆转癌症免疫编辑的逃逸阶段并帮助建立癌症免疫编辑的平衡和/或消除阶段。

在本发明主题的一方面，本发明人设想了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括用至少一种降低酸性和低氧肿瘤微环境中的免疫遏制的第一药物组合物处理该肿瘤微环境中的肿瘤细胞，从而逆转这些肿瘤细胞的逃逸阶段的步骤。在另一个步骤中，用包含疫苗组分和基于细胞的组分的免疫治疗组合物处理这些肿瘤细胞，从而诱导这些肿瘤细胞的消除阶段。在需要时，设想的方法还可以包括通过施用至少一种使免疫反应偏向T_H1反应的第二药物组合物来维持这些肿瘤细胞的平衡阶段的另一个步骤。