[发明专利]肺炎球菌多糖及其在免疫原性多糖-载体蛋白缀合物中的用途

说明书

本发明提供了使用NMR鉴定的来自肺炎链球菌血清型的荚膜多糖。本发明还提供了多糖‑蛋白缀合物，其中来自一种或多种这些血清型的荚膜多糖缀合至载体蛋白，例如CRM197。来自一种或多种这些血清型的多糖‑蛋白缀合物可被包含在具有来自多种另外的肺炎链球菌血清型的多糖的多价肺炎球菌缀合物疫苗中。

技术领域

本发明提供了来自肺炎链球菌血清型24F的纯化的荚膜多糖，以及具有来自该血清型的多糖的多糖-蛋白缀合物。来自该血清型的多糖-蛋白缀合物可以包含在多价肺炎球菌缀合物疫苗中。

背景技术

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是一种荚膜细菌，并且是全世界严重疾病的重要原因。1997年，美国疾病控制与预防中心(CDC)估计，美国每年有3,000例肺炎球菌脑膜炎、50,000例肺炎球菌菌血症、7,000,000例肺炎球菌中耳炎和500,000例肺炎球菌性肺炎。参见Centers for Disease Control and Prevention,MMWR Morb Mortal Wkly Rep1997,46(RR-8):1-13。此外，这些疾病的并发症可能很严重，一些研究报道，肺炎球菌脑膜炎的死亡率高达8％，神经系统后遗症高达25％。参见Arditi等,1998,Pediatrics 102:1087-97。

事实证明，已获许可多年的多价肺炎球菌多糖疫苗在预防成年人，尤其是老年人和高危人群的肺炎球菌疾病方面具有不可估量的价值。然而，婴幼儿对未缀合的肺炎球菌多糖反应较差。细菌多糖是不依赖T细胞的免疫原，在婴儿中引起微弱反应或无反应。细菌多糖免疫原与载体蛋白的化学缀合可将婴儿的免疫应答转化为一种依赖T细胞的免疫应答。白喉类毒素(DTx，DT的化学去毒版本)和CRM₁₉₇被描述为细菌多糖免疫原的载体蛋白，因为它们的氨基酸序列中存在刺激T细胞的表位。

肺炎球菌缀合物疫苗于2000年2月首次在美国获得许可，其含有当时在婴幼儿中引起侵袭性肺炎球菌疾病的7种最常见的血清型(4，6B，9V，14，18C，19F和23F)。在美国普遍使用后，由于中存在的血清型，儿童的侵袭性肺炎球菌疾病已显著减少。参见Centers for Disease Control and Prevention,MMWR MorbMortal Wkly Rep 2005,54(36):893-7。但是，在世界某些地区，的血清型覆盖受限，并且在美国存在某些新兴血清型的证据(例如19A等)。参见O'Brien等,2004,Am JEpidemiol 159:634-44；Whitney等,2003,N Engl J Med 348:1737-46；Kyaw等,2006,NEngl J Med 354:1455-63；Hicks等,2007,J Infect Dis 196:1346-54；Traore等,2009,Clin Infect Dis 48:S181-S189。

是一种13价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物疫苗，包括血清型1，3，4，5，6A，6B，7F，9V，14，18C，19A，19F和23F。参见例如，美国专利申请公开号US 2006/0228380A1、Prymula等,2006,Lancet 367:740-48和Kieninger等,Safety and Immunologic Non-inferiority of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Compared to 7-valentPneumococcal Conjugate Vaccine Given as a 4-Dose Series in Healthy Infantsand Toddlers,presented at the 48th Annual ICAAC/ISDA 46th Annual Meeting,Washington DC,October 25-28,2008。还参见Dagan等,1998,Infect Immun.66:2093-2098和Fattom,1999,Vaccine 17:126。