[发明专利]经取代稠合的嘧啶化合物及其用途

说明书

本申请所公开的是具有经取代的嘧啶或经取代的稠合的嘧啶核心结构的新型小分子及其用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。还公开的是包含所述小分子的药物组合物，在治疗与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可给药该药物组合物，所述疾病或病症包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。所述小分子可以包含荧光团或可以与荧光团缀合以便制备荧光探针用于高通量筛选方法中以经由荧光偏振鉴定葡糖脑苷脂酶活性的新调节剂。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2017年8月2日提交的美国临时申请号62/540,327的优先权，其全部内容通过引用合并并入本文。

背景技术

本发明的领域涉及新颖小分子和该新颖小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子具有嘧啶或稠合的嘧啶核心结构，且小分子可以给药以治疗与异常葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病和病症，包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。

葡糖脑苷脂酶(EC 3.2.1.45)，其也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase，是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。裂解作为糖脂代谢中的中间体的化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键需要葡糖脑苷脂酶。葡糖脑苷脂酶定位于溶酶体中，且葡糖脑苷脂酶(GBA1)基因中的缺失突变(disabling mutation)与溶酶体中脂质的异常蓄积有关。

由GBA1中的突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病，例如戈谢病和帕金森病。戈谢病是由GBA1基因突变引起的罕见遗传疾病。GBA1中的突变还通过增加PD的风险与帕金森病(PD)有关联。目前，1型戈谢病的治疗是每两周一次给药的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵，并且对戈谢病的神经病变形式无效。

在本申请中，我们公开了新的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物，其调节葡糖脑苷脂酶活性。本申请中所公开的被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物具有比此前报道的无活性位点GCase抑制剂更好的化学和物理学特性。(参见Goldin等人，WO，“Substitutedpyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators.”2010年12月，WO2012078855；以及Patnaik等人，“Discovery，structure-activity relationship，andbiological evaluation of noninhibitory small molecule chaperones ofglucocerebrosidase,”J.Med.Chem.2012年6月28日；55(12)：5734-48，通过引用将它们的内容完整地并入本申请)。所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物的这些更好的化学和物理学特性包括极性表面积、溶解度、可旋转键的数量增加和潜在氢键成员的数量增加。本研究中一些被取代的嘧啶和稠合的嘧啶化合物能够高度活化GCase。此外，本研究所公开的嘧啶和稠合的嘧啶化合物可与荧光团缀合以产生荧光探针，其与GCase的相互作用和结合亲和力可在荧光偏振测定中研究。因此，这些荧光探针可用于高通量筛选方法中以鉴定另外的GCase活性调节剂。

发明内容

本申请公开了具有被取代的嘧啶或稠合的嘧啶核心结构的新型小分子和该小分子用于调节葡糖脑苷脂酶活性的用途。新颖小分子优选通过与葡糖脑苷脂酶结合(任选地共价结合)并活化葡糖脑苷脂酶来调节葡糖脑苷脂酶活性。

新颖小分子可配制成药物组合物，其包含该小分子或包含与该小分子缀合的活化的葡糖脑苷脂酶，在治疗和/或预防与葡糖脑苷脂酶活性相关的疾病或病症的方法中可以给药所述的组合物。经所公开的新型小分子治疗的疾病和病症可包括戈谢病和神经性疾病和病症，例如遗传性和偶发性突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和与异常葡糖脑苷脂酶活性有关的多系统萎缩。