[发明专利]一种苯并呋喃衍生物的制备方法

说明书

一种苯并呋喃衍生物的制备方法。具体而言，提供一种苯并呋喃衍生物的制备方法，根据提供的方法，可以有效的缩短现有技术中合成苯并呋喃类物质所需的反应步骤。

本申请要求申请日为2017年11月10日的中国专利申请CN201711104888.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种苯并呋喃衍生物的制备方法。

背景技术

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。

EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。

目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，以下简要列举，卫材开发的Tazemetostat(EPZ-6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床II期阶段，Constellation公司开发的CPI-1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床I期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK-2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床I期阶段

PCT申请WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：

该申请中同时公开了化合物I a的制备方法，但是通过该申请中公开的方法制备上述化合物需要长达十四步骤(如Scheme1)，且该路线中硝化、溴化和第四步重氮盐水解有安全隐患；两步反应有区域选择性，异构体不易分离纯化；制备过程中多步需要柱层析的操作，不适合工业化生产。因此简化该物质的合成方法，缩短相应的反应步骤，仍然具有研究的价值，

发明内容

本法明提供一种苯并呋喃衍生物的新的制备方法，通过本发明提供的方法，可以显著减少制备苯并呋喃衍生物的步骤。

本发明提供一种式IV所示的苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于式VI所示化合物与式V所示化合物发生反应得到式IV所示化合物，

其中，X、Y各自独立的选自氟、氯、溴、碘，-OS(O)₂烷基、和-OS(O)₂芳基，优选碘、溴；